睡不好？可能是被脑子里的这个东西影响了

昨夜的你，又失眠了吗?

人的一生大约有三分之一的时间是在睡眠中度过的，但是全球约有10-49%的人患有不同程度的失眠，睡眠问题已成为全球性的课题。睡不好不仅仅是失眠，还包括睡着后又频繁地醒来的情况。这种“碎成渣”的睡眠被一种物质深深影响着……

睡得好不好比睡了多久更重要

很多人会在夜晚频繁醒来（专业称“睡眠片段化”），例如：照顾新生儿的父母；特护条件下受到睡眠干扰的病重患者；神经系统疾病如帕金森症、阿尔兹海默症的患者等。对于这类情况，人们的直观感受是“没睡好”。

相比睡眠总量，人们逐渐意识到睡眠结构（睡眠质量）比睡眠长度更为重要。即使睡眠总时长相对稳定，如果睡眠结构异常（也就是睡眠片段化），也会严重影响生理机能。因此，探究调控“睡眠结构”的神经环路的精准的结构和功能连接，有助于在神经环路层面上找到影响睡眠质量的“病因”，以便改善睡眠片段化的情况。

失眠患者的痛苦

近日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“中科院深圳先进院”）脑认知与脑疾病研究所刘畅研究员与美国布兰迪斯大学 Leslie C. Griffith教授团队合作，利用果蝇发现了大脑对睡眠质量的神经调控机制。他们首次发现果蝇中调节睡眠结构而不影响睡眠总量的神经环路，这一发现有助于研究人员进一步了解调控睡眠的神经机制，推动探索新的治疗干预靶点及治疗策略，从而帮助人们改善睡眠质量。10月24日，该研究发表于Cell子刊《现代生物学》（Current Biology）杂志。刘畅和Leslie C. Griffith为论文的共同通讯作者。

研究成果以长文形式发表于Cell子刊《现代生物学》（Current Biology）杂志 （图片来源：《现代生物学》杂志网站）

研究人类睡眠，为啥要从果蝇入手？

主要有两个原因：

人脑结构过于复杂，无法直接有效开展研究。

人脑包含了超过1000亿个神经元，其分子机制和细胞连接处于动态变化的状态，由于研究方法和技术的局限以及伦理的束缚，几乎无法一步到位地研究清楚脑结构及其功能。

果蝇的先天优势实在明显：

果蝇脑内神经细胞数量相对较少（约10万个），是人类大脑神经细胞数量的百万分之一，但其脑结构的复杂度和脑功能的复杂度是研究神经生物学的一个理想的临界点，同时它具备的多种感知能力及对复杂行为的调控，且具有物种间高度的保守性。

那么科研人员是怎么判断果蝇是否已经入睡的呢？如果果蝇周期性地进入一种静息的状态，并且符合下列标准，我们就可以说果蝇睡着了：

1. 果蝇在静息状态时对较弱刺激无反应，当刺激强度升高时会快速觉醒。

2. 果蝇的睡眠时间受昼夜节律调控。

3. 果蝇神经元的电位发放在“睡眠”和“清醒”时存在差异。

你发现了吗，你睡着的时候也是如此啊！果蝇这些状态符合哺乳动物乃至人类的睡眠定义（难怪能成为研究睡眠的神器），看来，在睡觉这件事情上，无论是人还是虫都一样啊！

控制情绪与食欲的物质，也在深深影响着你的睡眠结构

 在探索睡眠质量的“秘密”时，研究人员关注到大脑中一种重要的神经递质—五羟色胺（5-HT）。五羟色胺又称血清素，它参与情绪、食欲、认知、疼痛等的调控，也参与对睡眠和节律的调节。

五羟色胺参与疼痛、情绪、食欲等的调控。

 临床上，它和它的生物合成产物也被广泛用于治疗抑郁症的药物中。有些抑郁症患者服用五羟色胺类药物后，因为缓解了抑郁症而间接改善了睡眠，但是多数患者反而睡眠质量更差。五羟色胺在睡眠中扮演什么角色呢，如何改进五羟色胺类药物从而减少影响睡眠质量的副作用？

此前有科学家发现五羟色胺受体5HT1a具有促睡眠作用（Yuan et al 2006）、五羟色胺受体5HT2b与补觉有关（Qian et al 2017）。此次刘畅等的研究揭示了与五羟色胺有关的一条特殊的神经环路，调控睡眠质量，但不影响睡眠总量。

五羟色胺释放后，一类特异的接收信号分子的受体（5-HT7）被激活，继而影响一系列的神经元的活动，调控睡眠质量。5-HT7存在于果蝇脑内被称为椭球体（ellipsoid body，EB）的脑区。该脑区的形状呈现为“甜甜圈”的片层结构，一直被认为具有整合感知和运动的能力，近几年的研究中才发现该脑区也具有“补觉”的功能。

研究者利用热遗传学和光遗传学技术，在五羟色胺神经元中表达对热或光敏感的通道蛋白，随后将环境温度提高或打开红光来活化这些神经元，同时用果蝇睡眠监测仪来记录果蝇的睡眠-活动状态，经过数据处理分析发现被激活五羟色胺神经元的果蝇，觉醒次数显著增加，睡眠呈现碎片化。

碎片化睡眠会带来什么后果？团队测试了果蝇的学习能力：让果蝇闻到一种气味同时给电击惩罚，闻另一种气味则没有电击惩罚的方式训练果蝇，然后让果蝇在两种气味中进行选择，通过分析果蝇对与电击同时出现的气味的回避能力来反映学习能力的好坏。结果显示：与对照组相比，经历睡眠片段化的果蝇学习能力降低了1/3。如果通过药物挽救或遗传修复睡眠质量，碎片化的睡眠造成的受损的学习能力恢复到正常水平。

通过解剖学、免疫组织化学、功能成像等技术手段，研究团队发现5-HT7受体参与了睡眠碎片化的调控。有意思的是，当检测5-HT7缺失的突变体果蝇或者喂药阻断五羟色胺作用于受体，果蝇觉醒次数显著减少，睡眠质量得到提高。说明未来如果针对5-HT7受体设计特异阻断其功能的靶向药物，将是睡眠碎片化患者的福音。

此外，研究人员还发现，椭球体脑区两类神经元都能够造成睡眠片段化但不影响睡眠总量，且两类神经元之间存在相互作用的功能性连接。这个结果开启了对一个特定脑区内不同类型神经元之间的神经编码方式的未知领域的探讨，为神经网络的作用方式提供了新的视角。

调控睡眠质量的神经环路不止局限于五羟色胺信号到椭球体这么简单，为了进一步解析调控睡眠片段化神经环路的下游靶点脑区，研究人员采用一种新的跨突触示踪技术（可以标记特异神经元的下游靶点），发现了椭球体内两类调控睡眠片段化的神经元的下游脑区：包括在椭球体内部的神经元间的连接，以及扇形体细胞，原脑桥细胞和蘑菇体细胞。

椭球体中两类调控睡眠片段化的神经元（5HT7受体神经元与VT神经元）相互作用和它们的下游靶点脑区。

想睡得更好？期待科学发展吧

在进化过程中，从简单生物体到复杂生物体，很多基因具有同源性，生物学机制具有保守性，通过对相对简单的模式生物的研究，理解生命世界的一般规律，可以为高等动物乃至人类的研究提供借鉴意义，为阐明分子和神经机制奠定理论基础。

这项研究验证了神经和分子机制的跨物种间的保守性：编码五羟色胺受体基因在哺乳类动物和果蝇中具有同源性，结构上都属于7次跨膜结构的膜蛋白家族。与哺乳类动物中一致，在果蝇中5-HT7受体对5-HT分子也呈现兴奋性反应；而5-HT7受体突变的老鼠，标志其睡眠质量的快速眼动睡眠期（REM）增长，与果蝇中5HT7受体缺失会使减少觉醒次数，睡眠质量变得更好是一致的。

神经和分子机制的跨物种间的保守性

中国科学院院士郭爱克院士曾说过，从简单的神经元间的研究、到对局部脑区的理解、再上升为对全脑功能的整合和解析，可以将调控方式转化为可应用的数学模型，或者控制学理论，从而为高等动物的研究奠定基础。系统是优势，引领是潮流，果蝇在过去百余年来对生物学研究的突出贡献不言而喻。他表示，这项研究将睡眠和认知系统间的作用方式通过五羟色胺系统连接起来，并为理解在人类五羟色胺调控睡眠和认知的作用机制提供了较为理想的模型。此外，该研究揭示了特异的受体靶点，为临床上睡眠障碍和认知受损的共病患者提供了新的药物设计靶点，将有助于药物研发及临床应用。

未来，研究团队将继续承借果蝇的优越性在探寻大自然长期演化所形成的复杂规则的道路上继续展开深入研究，期待科学发展让睡眠更完整香甜的那一天早日到来。

注：本文图片除注明来源之外，均为闫薇绘制

 作者单位：中国科学院深圳先进技术研究院

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