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热量限制（CR）已在多物种中被证实具有抗衰老、延寿效应。毫无疑问这一延寿策略也是最便宜的，可谓贫富咸宜。但其要求终身热量摄入减少30~50%，非常严苛，不易执行。这在专注抗衰老科普的“时光派”里已有阐述。 其替代方案可以兼顾热量限制的益处和降低其副作用，似乎是最佳方案。蛋白质限制、表观遗传饮食、间歇性禁食已被证实能部分模拟CR的抗衰老、延寿作用，且相对容易，文章讨论了这几种CR的“替代疗法”，这在“时光派”里也有阐述。本文由倩倩同学翻译，以下Enjoy： 作者：Nazanin Asghari Hanjani，Mohammadreza Vafa，伊朗德黑兰市伊朗医科大学公共卫生学院营养系  摘要 流行病学和实验研究的数据表明，饮食和饮食模式在许多与年龄相关的疾病的发病机制中起重要作用。自1935年以来，热量限制（CR）被证明是延长寿命最有效的非遗传饮食干预措施之一。它是指在排除营养不良的情况下，减少约20%-40%的自由进食热量摄入量。人们已经在大鼠、小鼠和许多其他物种中观察到，限制食物摄入可以延长寿命并预防许多与年龄相关的疾病。了解热量限制的抗衰老作用所涉及的代谢、分子和细胞机制，可以帮助我们找到饮食干预措施，以模仿其作用。最近，不同的研究表明，间歇性禁食、蛋白质限制和表观遗传饮食与热量限制有相似的作用效果。之所以选择这些方法，是因为已经有研究表明它们通过相似的分子通路起作用，并且在延缓或预防疾病方面是安全有效的。在这篇综述中，我们着重于研究热量限制中所涉及的机制通路，然后，我们依据机制来综述了模拟干预的措施。为此，我们通过PubMed在线数据库查找了以动物和人类为研究对象的相关文章并进行了浏览。其中，我们选择了最相关的文章阅读了全文，并在本文中进行了总结。 关键词：热量限制，表观遗传饮食，间歇性禁食，机制，蛋白质限制 引言 如今，肥胖已成为全世界都担忧的问题之一。肥胖被认为是遗传因素和环境因素之间复杂相互作用的结果，偶尔也与发病率和死亡率有关。超重和肥胖可能是许多健康问题的根源或诱因，这些健康问题独立存在，并与其他疾病有关。食物消费有两个极端：（i）摄入不足导致饥饿死亡；（ii）摄入过多导致肥胖。热量限制（CR）位于这两个极端之间。热量限制方案通常指减少随意进食（AL）时热量摄入量的20％–40％，同时保持足够的营养摄入[1,2]。 1917年，奥斯本等人[3]首次报道了限制食物摄入量可以减缓生长，延长寿命。但是，由于方法上的缺陷，它并没有引起太多关注。此后，MacCay [4]在1935年发表的一篇论文表明，在非营养不良的情况下，热量限制可以增加大鼠的平均寿命和最大寿命[5]。世界各地的许多研究者都证实了这一发现，并表明热量限制是其他模式生物（包括酵母、果蝇、鱼类和猴子）中延长寿命最有效的非遗传策略。当营养物质的摄入量下降到该物种正常热量摄入量的30％至75％之间时，老鼠的寿命会延长。受热量限制的啮齿动物不仅比自由进食的啮齿动物寿命更长，而且其中很大一部分（约30％）死亡时没有任何明显的病理变化，这提出了一种惊人的可能性，即衰老不一定与代价高昂的病理学变化密切相关[6-9]。 另一方面，历史上有许多例子表明，由于食物匮乏导致的热量限制对人类健康有利。第二次世界大战减少了许多欧洲人的食物摄入量，却带来了抗衰老的好处，由此，报道的心脏病、高血压和糖尿病病例都更少 [1]。此外，经历了第二次世界大战期间食物短缺的青春期挪威妇女的癌症发病率低于预期[10]。 一些研究表明，热量限制有抗癌作用，虽然，这些作用还未被公认[11-13]。这些研究所提出的机制是，长期热量限制可导致循环系统中几种细胞因子、生长因子和激素水平降低，伴随着生长因子信号转导、微小血管扰动和炎症的减少。同时，热量限制引起的这些变化降低了癌症风险和进展 [14]。具体来说，短期禁食后，小鼠的体重降低了20%或更多，血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)降低了75%，血糖降低了70%。在这种情况下，类似于酵母的动物会变得高度抗压。此外，降低正常细胞和小鼠中IGF-1的水平可增强其对化疗依赖性损伤的抵抗力，同时使大量肿瘤对化疗和放疗敏感 [15,16]。在病态肥胖患者中进行的临床试验表明，在经过一周400 kcal /天或3周500 kcal /天的低热量饮食（VLCD）情况下，胰岛素分泌得以改善 [17]。 与随意进食组相比，在热量限制方案（总热量的60％）中，载脂蛋白E基因纯合子敲除（ApoE-/-）的小鼠在相对早期动脉粥样硬化中病变的形成较少[18]。热量限制可以逆转C57BL/6小鼠由于肥胖引起的内皮功能障碍和血管氧化应激[19]。通过对人类和非人灵长类动物的研究发现，热量限制可以降低甘油三酯、血压，并增加高密度脂蛋白水平[20]。热量限制与环磷酰胺相似，可通过降低B细胞比例和保持大量的天然T细胞及其免疫反应性，以延缓自身免疫疾病的发生[21]。 临床和基础研究证据表明，大脑功能下降和衰老过程中的代谢失调之间存在着紧密联系。过量营养供应可能对大脑功能有害。研究发现，在3个月内减少30%的热量摄入反而可以改善老年人的记忆力。除了这些观察之外，三项正在进行的恒河猴热量限制研究结果表明，与随意喂食的对照组相比，接受热量限制治疗的猴子的脑萎缩(大脑老化的标志)较轻[22]。此外，已有研究表明，热量限制可导致脑源性神经营养因子(BDNF)的上调（BDNF与神经元可塑性和神经发生有关）[23]。 尽管热量限制有有益的影响，但是Giller等人报告指出，在限制饮食6个月后，补饲期几乎消除了从限制期获得的所有积极变化[24]。另一方面，6个月的饮食限制后雄性C57BL6小鼠的主要尿蛋白5 (Mup5)降低了，而Mup5与沟通能力和性功能相关。此后，补饲期间，Mup5的下降趋势被逆转[25]。 方法 本文数据来自于与热量限制相关的原始论文和综述论文的结果，和热量限制所起作用的相关机制以及能够模拟热量限制效果的干预措施。为此，我们主要使用PubMed的在线数据库。搜索以下关键词：热量限制、机制、蛋白质限制、间歇性禁食(IF)和表观遗传饮食。然后，我们选择了最相关的全文，并对文章进行了审阅。我们的综述包括动物和人类研究。 基础机制 热量限制是如何工作的？这个问题的答案可以帮助我们找到其他具有类似效果的方法和饮食模式。现在很明显，与年轻动物相比，老年动物的氧化应激水平更高。更重要的是，热量限制喂养能够阻碍氧化损伤标记的产生，如基因组和线粒体DNA中碱基的氧化损伤，以及蛋白质羰基和过氧化脂质的组织浓度。膜流动性和脂质微区（lipid micro-domain）的物理性质可能会受到这种副产物的影响，从而损害细胞膜功能。热量限制对膜及其流动性的保持与膜受体数量和结合亲和力随年龄变化的衰减有关[26]。实验和流行病学研究表明，IGF-1及其结合蛋白在某些常见癌症的发病机制和衰老中起一定作用[27]。IGF-1在细胞的分化和增殖中起关键作用，并可阻止正常细胞和癌细胞的凋亡。热量限制可以通过降低约40%的IGF-1水平来保护我们免受癌症的侵袭并延缓衰老[28]。抑制胰岛素/IGF-1信号转导是最有效和高效的干预措施，适用于延长寿命和预防与年龄相关的疾病。[29] 另一种理论认为热量限制对雷帕霉素靶蛋白(TOR)和Akt具有抑制作用。Medvedik等人报道，TOR的抑制作用通过与热量限制相同的机制延长寿命，这意味着它可以稳定rDNA位点并增加Sir2p活性[30,31]。哺乳动物TOR(mTOR)通路与乳腺肿瘤的发生发展有关。因此，去除mTOR亚基可以减少与年龄有关的疾病的发生，如免疫和运动功能障碍、骨疾病 [32,33]。 总之，热量限制引起的适应性变化包括胰岛素/IGF途径的下调(即PI3K/Akt/mTOR)和两种能量感应通路的上调(即sirtuin[SIRT]和活化蛋白激酶[AMPK，能够激活FOXO])。FOXO通过上调自噬基因、上调DNA修复基因和下调控制细胞增殖的基因被调节[34]。与FOXO促进细胞凋亡的作用不同，它们可以激活活性氧（ROS）解毒酶，例如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶2（SOD2 / MnSOD），因此细胞内氧化应激减少，导致细胞存活[35,36]。因此，FOXO在细胞凋亡和细胞存活中的作用就像一把双刃剑。 在低能量细胞水平上，AMPK被激活，并伴随着mTOR的下调。[37]AMPK在脂质代谢和线粒体生物合成中起主要作用。Pgc-1α是一种调节线粒体生物合成的转录调节因子，它应该被烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸(NAD )依赖的去乙酰化酶SIRT1低乙酰化才能正常工作。然而，它的残基应该被AMPK磷酸化，以便被识别并与SIRT1相互作用。此外，AMPK增加细胞内NAD 水平，提高SIRT1活性。[38] 在热量限制介导的抗衰老益处中发挥作用的另一种机制是自噬。正常代谢过程中大分子和细胞器会发生氧化损伤。如果这些受损的分子不能通过自噬去除，它们就会转化为产生自由基的来源，从而导致氧化应激、炎症和严重的疾病。自噬作为一种保护机制，可以去除受损或老化的细胞器，保护细胞免于进一步氧化应激、功能障碍甚至死亡。数据表明， 热量限制导致的氨基酸减少能激活自噬和溶酶体蛋白水解活性[39]。此外，对各种真核生物的研究表明，热量限制是最强的自噬诱导剂，可以预防年龄相关性疾病[40]。热量限制引起的TOR抑制和AMPK激活可以促进Unc51样自噬激活激酶1复合体，同时刺激乙酰基转移酶Mec-17激活自噬必需的微管转运机制。此外，自噬蛋白将被SIRT1脱乙酰基激活，而SIRT1本身会被热量限制激活[41]。 研究还表明，热量限制通过下调NADPH氧化酶降低ROS的产生。另一方面，核因子-类胡萝卜素2（Nrf2）通过协调细胞对氧化应激的转录反应，在血管保护和调节衰老过程中起关键作用。热量限制可恢复老年脑微血管内皮细胞中Nrf2的表达和活性[42]。此外，热量限制通过过表达端粒酶减轻了与衰老相关的端粒侵蚀，降低了癌症发病率[43]。核因子κB（NFκB）也是一种氧化还原敏感的转录因子，可诱导基因的表达，参与了细胞的增殖和炎症反应。有人认为热量限制会增加IkkB的细胞质水平，从而阻止NFκB转运到细胞核中[44]。 热量限制诱导内皮型一氧化氮合酶合成，并导致线粒体生物合成增加。同样，NOS可在体内外激活SIRT1基因。哺乳动物含有七个酵母Sir2同系物，SIRT1-7，具有许多益处和抗衰老作用[45]。其中对SIRT1的研究最为广泛。它具有将代谢状态与转录输出联系起来的能力，从而在能量止血中发挥关键作用。它可以调节葡萄糖刺激的胰腺β-细胞中的胰岛素分泌，促进胰腺β-细胞在氧化应激和糖异生过程中存活[45]。SIRTs有十几种底物，其中包括年龄调节因子，如FOXO转录因子家族[46]。SIRT1对FOXO功能的影响是复杂的，并且高度依赖于FOXO靶基因。SIRT1减少了凋亡相关基因的转录，同时促进了与抗逆性有关的FOXO靶基因的表达[36]。此外，还有研究表明热量限制诱导SIRT3表达增加。在热量限制过程中激活SIRT3通过激活线粒体抗氧化酶SOD2来降低氧化应激[图1] [47]。 图1-蛋白质限制、表观遗传饮食、间歇性禁食 是预防年龄相关性疾病的新途径  图-1注解：限制热量效应相关机制途径。热量限制活化AMPK和sirtuins信号，下调胰岛素样生长因子1/胰岛素信号。一般来说，热量限制通过提高线粒体生物发生和解毒酶活性，从而减少炎症、活性氧产生和氧化应激。此外，它还可以通过调节核因子来调节细胞的增殖和分化。促进: ‑‑‑>, 抑制: ‑‑‑| 在衰老过程中，由于基因表达异常，染色质完整性和止血能力会降低。DNA甲基化在维持DNA的稳定性和完整性方面起着重要作用。此外，它可以在多种生物学过程中调节基因表达。DNA甲基化的两个主要变化发生在衰老过程中。这些变化导致DNA甲基化状态整体降低，但局部升高。有趣的是，热量限制能够纠正这种老化引起的不正确的DNA甲基化模式。组蛋白乙酰化和去乙酰化过程分别由组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的特定酶催化。一般来说，组蛋白氨基尾的乙酰化程度越高，含有组蛋白的基因启动子区域就越有可能具有增强的转录活性。HDACs活性增加可以通过影响表观遗传而导致肿瘤，HDACs过度表达是癌细胞的一个非常常见的特征。据报道，热量限制期间HDAC的活性增加，表明整体脱乙酰作用可能对营养应激具有保护作用，并可能影响衰老过程[48,49]。 间歇性禁食 生物体的行为和生理都符合24小时的光/暗（LD）周期，该周期由进化保守的自然生物钟振荡器控制。在哺乳动物中，LD周期的信号刺激位于下丘脑视交叉上核的中央并控制昼夜节律生物钟，使哺乳动物适应环境[50]。 有人提出，在近现代，休息时间的活动增加，加上睡眠中断，与心血管疾病、糖尿病、肥胖症、某些癌症和炎症性疾病的患病率增加有关[51]。另一方面，Puttonen等人报道，两夜和三夜的轮班工作增加了全身性炎症 [52]。 研究人员在高脂饮食（HFD）的小鼠中比较了限时进食（tRF）与随意进食。他们发现，“限时进食的小鼠消耗的卡路里与那些随意进食的小鼠相当。然而，前者对肥胖、高胰岛素血症、肝脏脂肪变性和炎症有保护作用，而且还改善了运动协调性。”因此，他们得出的结论是，tRF疗法可改善CREB，mTOR和AMPK通路的功能以及生物钟的振荡[53]。此外，Zarrinpar等人研究表明，在HFD过程中被抑制的大鼠肠道微生物群可以通过tRF恢复。由于肠道菌群会影响宿主的新陈代谢，因此这是抵抗肥胖和其他疾病的重要策略[54]。 IF降低了小鼠脑缺血后脑和外周组织中的促炎蛋白，例如NLRP1和NLRP3，NF‑κB，IL‑1β和IL‑18[55]。在对饮食反应不完全的儿童的研究中，IF与生酮饮食（KD）结合使六名儿童中有四名儿童的癫痫得到了适度或短暂的改善，这归因于IF的神经保护作用[56]。此外，据报道，IF可通过抑制促炎细胞因子改善败血症模型大鼠的认知缺陷，激活NFκB并增强神经营养支持。此外，它降低了因脂多糖诱导升高的白介素（IL）-1α，IL-1β和肿瘤坏死因子α水平，并防止了脂多糖诱导的海马（BDNF）水平的降低[57]。对大鼠和小鼠的研究表明，进行跑轮练习和中频锻炼可增加大脑多个区域的BDNF表达，并改善突触可塑性和神经再生。 在小鼠和人类中，分别禁食2天或5天，会导致血糖下降30%或更多，IGF-I下降超过50%，IGF-1结合蛋白增加5-10倍[58]。在大鼠中的IF，通过一种涉及应激反应的机制(增加血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮)，降低心率、血压和胰岛素水平，等同甚至优于定期体育锻炼。胰岛素样信号通路下调细胞对应激的反应，这是它们作用相反的另一个原因[59]。在对进食频率和炎症生物标记物关系的研究中，有报道称，晚上进食少于每日总热量30%且夜间禁食时间较长的女性，其C-反应蛋白降低了8％（P = 0.01）[60]。 在肥胖女性中，她们接受2天的VLCD(600千卡/天)进食，隔日随意进食，持续24周[61]。体重减少了7％（6公斤），脂肪减少了13％（4公斤），腰围减少了6％（6厘米）。尽管体重变化间接评估了IF效果，但在Patterson等人进行的Meta分析中，在纳入研究的85％的试验中，观察到体重显著下降[62]。 蛋白质限制 热量限制对非人灵长类动物的寿命究竟有何影响，还存在争议，并且热量限制最终的效应与食谱的成分搭配有关。目前人们认为热量限制的延寿作用是通过降低IGF-1、胰岛素水平及其相关信号传导实现的[63]。实验和流行病学研究表明，IGF-1是一种强大的生长因子，可激活Akt / mTOR信号通路，而蛋白质是最强的IGF-1诱导剂之一[64]。 NHANES IIII对6381名50岁及以上成年人开展了长达18年的追踪研究，发现蛋白质摄入量占日常膳食总热量20%以上的“蛋白爱好者”，癌症死亡风险增高4倍，全因死亡率增加了75%[63]。 另一项评估热量限制对神经胶质瘤病情进展的研究显示，热量限制显著降低胶质瘤小鼠的IGF-1水平、葡萄糖水平。在进行热量限制的这些胶质瘤小鼠模型中，饮食蛋白含量高的组别存活率最低[10]。 其他研究报道：蛋白质限制（PR），即把蛋白质占日均膳食热量的比重从21%下调至7%左右，能够通过改变表观遗传学，同时抑制IGF/Akt/mTOR信号转导，最终抑制人类异种前列腺癌、人类异种乳腺癌模型小鼠体内的肿瘤生长[64]。此外蛋白质限制期间，IGF因子结合蛋白-1的水平增加8倍，血液循环系统中IGF-1的浓度降低30%~70%，这些变化可能造成海马体tau蛋白磷酸化，从而减轻老龄导致的认知水平下降[65]。 1992年，Yongman发现，热量限制或蛋白质限制饮食均能显著抑制细胞的氧化损伤。除此之外，减少50%~75%的日常蛋白质摄入量还能减轻长期辐射导致的氧化应激损伤[66]。就算除了限制所有氨基酸的摄入量，仅从食物剔除色氨酸也可以减少炎症，保护肾脏和肝脏免受缺血性损伤，并帮助维持它们的功能[67]。 在氨基酸缺乏的情况下，tRNAs转化为不携带氨基酸的的形式，导致一种名为GCN2的蛋白激活被激活，GCN2的活化将影响氨基酸代谢，最终导致生长缓慢。在氧化应激情境下，氨基酸里的丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)和缬氨酸(Val)是仅有的三种引起细胞对氧化应激强烈反应的物质，缺乏三种氨基酸能减轻年龄相关的DNA损伤，从而延长生物体的寿命[68]。据报道，限制蛋氨酸并保持整体氨基酸摄入量减少，将抑制TOR信号转导，使果蝇和酵母菌的寿命延长 [69]。 热量限制，40%和80%强度的蛋白质限制，都可以减少线粒体损伤，该效应通过线粒体损伤生物标志物S-(羧甲基)-半胱氨酸评估。[70] FGF21（成纤维细胞生长因子-21）参与了机体对饥饿、生酮饮食的适应性反应，任何提高循环系统中FGF21水平的干预措施，都会增加胰岛素敏感性和机体能量消耗（即代谢率）。Laeger等人的研究结果表明，饮食中的蛋白质限制（强度为50％）可诱导肝脏FGF21的表达[71]。此外，短期蛋白质限制对胰岛素敏感性的改善作用，是通过活化对mTORC1具有抑制作用的结节性硬化复合体（TSC）实现的[72]。 表观遗传饮食 不改变DNA序列，在染色质水平和基因表达中发生的可遗传变化叫做表观遗传学。饮食中的植物成分，如染料木素、萝卜硫烷(SFN)、茶多酚、姜黄素、白藜芦醇、维生素和矿物质等已被证明可通过影响表观基因组，模拟热量限制的有益效应[73，74]。这些植物成分，以及相应的膳食常被称为“表观遗传饮食”，表观遗传饮食有助于延缓老年病的发生和衰老的进程[75]。 多酚类物质发挥类似热量限制效应的一个重要机制就是它们能激活SIRT。研究表明，多酚类物质通过Nrf2、FOXO、NFκ-B和 pgc-1α（γ协同激活因子1-α）等转录因子调控基因的表达。在多酚中，白藜芦醇(一种在红酒、葡萄、坚果中存在的多酚)由于其抗衰老作用、类似热量限制的效应而受到广泛关注。目前部分人认为白藜芦醇可激活SIRT1 [75]，但具体激活机制尚存争议。将低剂量服用白藜芦醇的大鼠与自由进食、热量限制的大鼠模型相比较，发现白藜芦醇可抑制与骨骼、肌肉衰老相关的基因的表达。此外，与热量限制类似，白藜芦醇能延缓年龄增长导致的心功能障碍[76]。使用白藜芦醇，能使前列腺癌模型的癌细胞生长、转移受抑制，该“抗癌”效应通过白藜芦醇上调miR-21对Akt的抑制作用实现；此外miR-21还能抑制NFκB，这使白藜芦醇在胶质瘤细胞模型中表现也表现出“抗癌”益处[77]。 与白藜芦醇相似，姜黄素也被证明可以诱导Nrf2等转录因子，并抑制NFκB介导的炎症[44]。使用B16、S91黑色素瘤细胞进行的体外实验表明，SFN下调去乙酰化酶活性，并抑制癌细胞的生长、增殖。BMI-1是一种PRC1蛋白，在一些人类癌症中过度表达，包括结直肠癌、人类非小细胞肺癌、表皮鳞状细胞癌（SCC）细胞。据报道，使用(2)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯处理SCC-13细胞能降低BMI-1、EZH2的水平，从而降低了癌细胞存活率——这些都是通过表观遗传机制发挥作用[79]。 动物实验表明，雄性大鼠体内的过氧化物生成量是雌性的两倍。然而当雌性大鼠切除卵巢，或雄性大鼠被施与雌激素疗法后，这种情况将发生改变[80]。背后的机制为：染料木素（一种植物黄酮类化合物）通过与雌激素受体相互作用，激活MAPK（MAP激酶）、NFκB，并促进细胞过表达MnSOD（锰超氧化物歧化酶），提高细胞抗氧化能力[81]。 同型半胱氨酸的代谢途径复杂，也被称为一碳代谢途径。一碳代谢当中的代谢物，既可以作为辅酶(例如维生素B2、B6、B12和叶酸)，也可以提供DNA甲基化的甲基供体 (例如蛋氨酸、胆碱、甜菜碱和丝氨酸)。许多研究证实，低叶酸饮食与总体DNA甲基化不足和慢性疾病风险增加有关。另一方面，甲基化水平过高与衰老、癌症相关。此外，维生素B12的缺乏会导致DNA损伤增加、DNA甲基化改变，以及同型半胱氨酸水平升高[82]。已观察到，膳食中加入全反式维甲酸引起大鼠肝脏整体DNA甲基化水平不足，而膳食加入棕榈酸视黄酯或13-顺式视黄酸则对肝脏DNA甲基化水平无影响[83]。 此外，来自meta分析的数据表明，补充高剂量维生素E可能增加发达国家男性和女性的全因死亡率[84]。在测试维生素D补充剂的随机试验中，对总死亡率进行的meta分析得出：补充普通剂量的维生素D可降低总体死亡率；建议在这方面进行更多相关研究[85]。 结论 长期以来，人们一直认为营养丰富的热量限制饮食方案是最有效的抗衰老饮食干预措施，可延长寿命并预防老年病。热量限制抗衰老的基本信号通路已经明确：其通过调节IGF1、AMPK、sirtuins信号转导起上述作用。由于热量限制是非常严苛的饮食干预措施，需要医疗机构的协调、帮助，在不同的人种、国家中，推行热量限制面临着不同难题。因此热量限制的可行性不足，向我们提出了一个问题：哪些更容易的干预措施可以获得与之相同的效果。 如本文所言，除了热量限制，最有希望产生相似效果并减少衰老生物标志物的策略是就是间歇性禁食、蛋白质限制和表观遗传饮食。 间歇性禁食：进餐的和昼夜节律，会导致营养物质的新陈代谢转变，并刺激压力感受/应激反应，通过与热量限制类似的信号机制纠正细胞分子损伤。 蛋白质限制：蛋白质（或氨基酸）是IGF1途径的主要调节因子，降低饮食蛋白的水平可以预防许多慢性疾病。 表观遗传饮食：能安全有效地延长寿命的饮食（或植物提取物），叫做表观遗传饮食，它们可以通过类似热量限制的原理，调节生长因子和组蛋白去乙酰化酶sirtuins。 |
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