 重症行者翻译组 梁艳 译  综述目的 机械通气是危重病人救治过程中的重要组成部分。为确保患者舒适并顺利地进行机械通气，常常需要给予镇痛镇静治疗，但过度镇静的负面影响，我们必需要去权衡。本文重点对机械通气期间镇静管理的现有证据进行讨论，主要包括对ARDS患者的镇静剂、镇静策略的选择，以及一些特殊注意事项。 最新发现 美国重症医学学会最近发布了关于成人ICU患者镇痛、躁动、镇静、谵妄、制动和睡眠的临床实践指南更新。在机械通气过程早期给予深度镇静，与机械通气时间延长、更长的ICU住院时间、更长的住院时间以及病死率的增加相关。在夜间给予小剂量右美托咪啶可以预防ICU患者谵妄的发生；然而，在机械通气早期就把它当作一线镇静药物使用，并不能改善病死率，尽管在知情告知的研究中，大多数患者并没有达到预先设定的镇静水平。在随后的一项ACURASYS研究中，与浅镇静相比，肌松药物联合深镇静并不能改善重度ARDS患者的病死率。 总结 在机械通气早期就应该通过中断镇静药物使用进行每日唤醒，以及/或根据护理流程把浅镇静作为镇静目标，哪怕是重度ARDS患者，也是一样。 关键词 急性呼吸窘迫综合征，机械通气，镇静  前言 危重病人常常并发呼吸衰竭并接受机械通气。适当的镇痛和镇静是机械通气患者治疗的重要组成部分，医师需要对可用的治疗药物和镇静策略有所了解。ICU机械通气患者镇静的目标是确保患者的舒适度和安全性，同时促进人-机协调。在过去的30年中，ICU中的镇静治疗发生了巨大的变化，由护理推动的，基于评分的镇静流程，以及每日中断镇静唤醒的浅镇静得到了越来越多的证据支持，远超过了既往常用的深度镇静策略。美国重症医学学会针对成年ICU患者的疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动及睡眠中断的管理临床实践指南（以下简称PADIS）于2018年发布，并对专家意见进行了更新。尽管相关的文献越来越多，但对于接受机械通气的ARDS特定患者人群的镇静管理，仍存在许多挑战。 镇痛 所有的镇静策略都应该从疼痛评估和确保充分的镇痛开始。疼痛是重症患者的常见痛苦体验，并且机械通气本身也会引起患者的疼痛感，同时ICU中的各种有创操作及监测设备，或其它一些常规治疗措施等也会引起患者的疼痛不适[1]。2018版PADIS指南推荐，在考虑给予镇静药物之前应先给予充分的镇痛处理[2]。应尽可能使用与患者直接沟通的方法来评估疼痛，尽管这在机械通气患者中可能存在困难。以下是几种经过验证的工具，可以帮助对危重病患者进行疼痛评估，分别是：数字评分表、视觉模拟评分表和行为疼痛评分表[3]。对于无法直接沟通的患者，可以使用非语言疼痛量表，已显示这与疼痛刺激有明确的相关性[4]。 阿片类药物是机械通气期间缓解疼痛的主要药物，它们不仅仅有效止痛，还可通过一定程度的呼吸抑制而促进人-机同步。ICU中最常用的阿片类药物有:吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和瑞芬太尼。在危重病人中，静脉是首选的给药途径，起效快和易于滴定剂量。阿片类药物通过肝脏代谢，代谢物通过肾脏清除。吗啡的代谢物仍具有活性，在肾功能不全的患者体内容易畜积，应避免用于肾功能不全患者，而氢吗啡酮的代谢产物则不具有活性。芬太尼具有高度的亲脂性，静脉给药起效迅速，经长时间的输注或重复给药后有可能在脂肪组织中积聚[5]。瑞芬太尼是一种较新的阿片类药物，它被非特异性酶代谢，与肝脏和肾脏功能无关，代谢产物无活性。与其它阿片类药物对比，瑞芬太尼可以缩短患者的机械通气时间及ICU住院时间[6,7]。 镇静 只有在充分的镇痛后才能考虑药物镇静。有些患者在得到适当镇痛之后可能不需要再给予镇静[8]，尽管我们经常需要用镇静剂来确保机械通气患者舒适、安全和人-机同步。在需要镇静剂时，应注意镇静剂和镇静策略的选择。 镇静药物 表1中列出的是在内科ICU和综合ICU机械通气患者中比较不同镇静药物的随机临床试验[9-19]。ICU中最常用的镇静药物是苯二氮卓类、异丙酚和右美托咪啶。苯并二氮卓类药是有效的抗焦虑剂、催眠剂和镇静剂，还能诱导顺行性遗忘。咪达唑仑和劳拉西泮均经肝脏代谢，肝功能不全患者的作用时间会相对延长[3]。尽管咪达唑仑的作用时间比劳拉西泮短，但它的活性代谢产物是经肾脏清除的，肾功能不全时容易畜积，应避免在肾功能不全患者中使用[20]。尽管传统上已把苯二氮卓类药物用作一线镇静剂，但它们在ICU中的使用与谵妄的发生高度相关[21]。随机对照试验显示，与异丙酚和右美托咪啶[11，14-18，22，23]等替代药物相比，其结果更糟，包括过度镇静和延长机械通气时间等。  异丙酚是一种镇静催眠药，可以引起类似苯二氮卓类药物的遗忘，它起效更快，药物作用消除也较快，从而使它更易于滴定维持剂量。尽管我们通常认为患者对异丙酚的耐受性良好，但由于全身血管舒张而导致的低血压仍然很常见，同时由于其脂肪乳配方，必须监测血脂，注意高甘油三酯血症的发生[5]。丙泊酚输注综合征是一种罕见的、危及生命的不良反应，其特征有心动过缓、心力衰竭、横纹肌溶解、严重代谢性酸中毒和急性肾衰竭，文献报导其死亡率为20-80%[24]。把异丙酚和苯二氮卓类药物在重症机械通气患者中进行对比的临床试验一致表明，异丙酚的清醒时间更快，机械通气时间更短[11，14-16]。磷丙泊酚是丙泊酚的前体，是水溶性的，它避免了脂肪乳配方的相关问题，将成为异丙酚的可行替代品。有限的数据表明，把磷丙泊酚用作成人机械通气的镇静剂时，其耐受性良好且有效，但在ICU内广泛应用之前，还需要进一步研究证实[25]。 右美托咪定是一种选择性a2肾上腺素能受体激动剂，具有镇痛和镇静作用，与其它镇静剂不同，对呼吸无抑制作用[26]。虽然美国食品药品监督管理局最初批准短期使用，但已有多项临床试验证明右美托咪啶在ICU（17,18,22,23）中长期镇静使用的有效性和安全性。右美托咪啶的主要副作用有心动过缓、低血压和长期用药停药后可能出现戒断症状[17，18]。与其它镇静剂相比，右旋美托咪啶已被证明能使患者更清醒、更好沟通、更低的谵妄发生率、更多的非机械通气天数，以及更少的ICU住院天数[17-19，22，23，27，28]。此外，最近由Skrobik等主持的一项双盲随机安慰剂-对照临床研究发现[29]，夜间小剂量使用右美托咪啶可以减少患者谵妄发生率。因此，2018版PADIS指南对异丙酚或右旋美托咪啶的推荐优于苯二氮卓类药物[2]。 鉴于右美托咪定的既往研究证明存在获益，以及在某些人群中显示出存在病死率获益[27,30]，Shehabi等人[31]最近发表了一项大型、多中心、随机对照试验的结果，该试验旨在研究机械通气患者早期右美托咪啶的使用。结果显示在90天或180天病死率方面，以及在非机械通气天数方面均无差异。然而，两组患者中有一半以上未能达到预定的浅镇静目标，而右美托咪啶组有四分之三的患者同时接受了异丙酚、苯二氮卓类药物治疗，或两者同时使用。有趣的是，当将年龄在63.7岁以上和以下的患者进行比较时，病死率存在异质性，老年患者病死率较低，年轻患者病死率较高。作者认为这些结果可能是因为与年龄相关的药代动力学变化所致。作者还认为右美托咪啶具有谵妄保护作用的年龄相关性获益，鉴于谵妄已被认为是ICU机械通气患者病死率的独立预测因子，这些结果仍然需要进一步研究来证实。 挥发性麻醉剂，如异氟醚和七氟醚，在手术室中已经使用了几十年，但尚未用于综合ICU病房机械通气患者的镇静治疗。它们的支气管舒张和心脏保护特性、起效和作用消除快速，以及对肾脏和肝功能无依赖性，为ICU镇静提供了一个有吸引力的、新颖的选择，但它们的使用主要受限于清除系统的技术问题、ICU医师对它熟悉程度不够、以及缺乏强有力的临床数据来支持[33]。最近，可以连接呼吸机的挥发性物质装置已经问世，这避免了大型麻醉机的使用[34]。已有几项试验研究了在非手术情况下挥发性麻醉剂的使用，与传统镇静药物相比，这些药物耐受良好、有效，并能使患者苏醒更快、更早拔管[34-37]。 镇静策略 当在ICU中施用镇静时，应当使用一种策略来确保达到适当的镇静水平，同时避免过度镇静。目前可用的策略有：无镇静、每日镇静中断和使用经过验证的量表（如Richmond躁动-镇静量表[38]）来护理指导流程。持续使用静脉镇静会导致机械通气时间延长[39]。Kress等人进行的一项具有里程碑意义的研究发现[40]，每日中断镇静剂输注，可缩短机械通气时间和ICU住院时间，改善神经学评估结果，减少诊断神经功能的相关检查。随访研究显示，每日中断镇静策略还降低了危重病常见并发症的发生率，例如呼吸机相关肺炎、静脉血栓栓塞和菌血症[41]。把每日镇静中断与自主呼吸试验相结合还可以改善患者的预后[42]。以特定镇静水平为导向的、由护理主导的镇静方案也已被证明是可以减少机械通气天数和ICU住院天数的（43,44）。然而，最好的镇静策略可能是完全不使用镇静剂。Strom等人的研究[8]不仅表明单独使用吗啡的“不镇静”策略是可行的，而且还减少了患者的机械通气天数、ICU住院时间、以及住院时间。尽管我们很担心最小化镇静的策略可能给患者带来更糟糕的心理影响，但是对接受了每日镇静中断策略和无镇静策略的患者进行了长期随访，并未发现有更糟糕的心理影响，事实上，研究显示每日镇静中断策略的创伤后应激障碍的发生率是较低的[45-47]。 多项试验已经研究了镇静深度对患者的短期和长期影响，特别是在机械通气的早期。在一项多中心、前瞻性纵向队列研究中，Shehabi等人[48]发现，早期（定义为机械通气的前48小时内）深度镇静与更长的机械通气时间、住院死亡率增加、更高的6个月死亡率独立相关。Tanaka等人进行的另一项多中心前瞻性队列研究[49]，再一次表明，在机械通气最初48小时内给予深度镇静，增加了机械通气时间、ICU住院时间和住院病死率，而与病情严重程度无关。随访研究继续证实了这些发现，并显示了镇静强度与死亡率、机械通气时间和谵妄之间的剂量依赖关系[50，51]。根据以上研究和其它类似的研究，2018年PADIS指南对于成人机械通气患者，浅镇静的推荐强度远大于深镇静，同时执行每天镇静中断或护理程序化目标镇静[2]。尽管已有了这些建议，但早期深度镇静仍然司空见惯，最小化镇静的策略，如自发觉醒试验，正逐渐被纳入到临床实践中[52，53]。 ARDS中的镇静 尽管在ICU中研究镇静的许多重要临床试验都纳入了ARDS患者，但很少有关于ARDS这独特患者人群的最佳镇静目标的数据。若干个ARDS管理方面的措施，对浅镇静的实施都存在挑战，分别有：小潮气量通气，高PEEP的使用，肌松，以及俯卧位通气。为了使患者对肺保护性通气（小潮气量通气及高PEEP的应用）有更好的耐受性，长期以来都认为深度镇静是必需的，但已有相关研究显示实施这些通气策略，实际上并不需要增加镇静的使用[54，55]。肌松剂有时被用于重度ARDS的治疗中，根据在法国进行的一项多中心随机对照试验的结果显示，早期48小内使用肌松剂可以降低重度ARDS患者的病死率[56]，并认为此时需要使用深度镇静的。虽然这是一项双盲的研究，但前面提到的深度镇静，现已发现其会导致更差的临床结局，不管是治疗组还是对照组。对于急性肺损伤的预防和早期治疗，研究者们最近公布了在美国开展的一项大型、多中心试验的结果，该试验将早期肌松剂的使用与轻度镇静策略进行了比较，与当前的PADIS指南一致，主要研究终点为90天死亡率[57]。这项研究在纳入了1006名患者后因无效而提前停止，研究结果显示，两组之间病死率无差异，接受肌松剂并进行深度镇静的患者中，心血管不良事件的发生率更高，肌无力发生率更高，进一步支持在ARDS患者中应当实行浅镇静目标。 在实施浅镇静的同时，还要注意预防因自主呼吸以及人-机不同步引的自发性肺损伤[58，59]。尽管我们经常通过加深镇静水平来处理呼吸叠加，但现已证实调整呼吸机是减少人机对抗更有效的办法[60]。动物模型表明，机械通气过程中强烈的自主呼吸努力可能导致肺损伤[61]，尽管在损伤程度较轻的模型中，自主呼吸努力有助于肺复张[62]。然而，通过深度镇静或肌松剂治疗来消除自主呼吸，会使膈肌不活动，在18小时内就会出现明显的隔肌萎缩[63]。确保最佳的肺复张可以减轻自主呼吸的伤害性影响，同时也可以减缓膈肌萎缩和减少镇静剂的使用。ARDS管理的新方法，如头盔式无创通气可以达到最佳的肺复张，优于气管插管，完全不需要镇静[64]。 结论 适当的镇痛和镇静是管理ICU机械通气患者的关键。在确保充分镇痛后，如果需要镇静，应使用非苯二氮卓类镇静剂，如右美托咪啶或异丙酚，尽管单独镇痛可能是足够的。当使用镇静剂时，应实施每日镇静中断或使用经证实有效的镇静量表护理流程来确定镇静的程度。避免使用苯二氮卓类药物及深镇静，可以减少谵妄，缩短机械通气时间，改善病死率。由于浅镇静不可避免地导致自主呼吸的增加，因此需要进一步研究以确定更深程度的镇静和自主呼吸之间的权衡，特别是在治疗重度ARDS患者时。 关键点 ● 在给予镇静前，应使用经验证的疼痛评估工具确保充分的镇痛。 ●在选择镇静剂时，应避免苯二氮卓类药物，应使用右美托咪啶或异丙酚。 ●实施每日镇静中断，或基于护方案的流程，或二者同时实施来尽可能减少镇静。 ●在机械通气患者中适当使用镇静剂可减少谵妄的发生，缩短机械通气时间，减少ICU住院时间和住院时间，降低病死率。 |
|
|
