布加替尼一线无进展生存期超24个月，ALK一线靶向药谁夺冠？

最近在新加坡举行的ESMO亚洲大会上更新了布加替尼（Brigatinib）的ALTA-1L研究结果。

ALTA-1L是重磅的III期临床研究，比较布加替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。

研究结果显示布加替尼一线治疗ALK阳性患者的中位无进展生存期超过24个月，相比克唑替尼可降低超过51%的疾病进展或死亡风险。

那么问题来了，布加替尼和阿来替尼一线治疗该选谁？ALK那么多靶向药一线谁厉害？

布加替尼一线击败克唑替尼

ALTA-1L研究纳入275例ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，这些患者都未曾接受过ALK靶向药治疗。

入组患者随机1：1分别接受布加替尼或克唑替尼治疗，布加替尼剂量为最初7天，90mg每天一次，耐受的患者剂量提升为180mg每天一次。

研究结果显示布加替尼组的确认的客观缓解率为74%，而克唑替尼组为62%。

独立评审中心评估的布加替尼组的中位无进展生存期为24个月，而研究人员评估的布加替尼组中位无进展生存期为29.4个月，均远超克唑替尼组。

（图一）

图左为独立评审中心评估的无进展生存期，图右为研究人员评估的无进展生存期，橙色曲线为布加替尼组，蓝色曲线为克唑替尼组。

治疗前存在脑转移的患者，布加替尼组的中位无进展生存期为24个月，远超克唑替尼组的5.6个月，布加替尼组的疾病进展或死亡风险相比克唑替尼组下降了75%。

（图二）

图左基线脑转患者无进展生存期曲线，图右为基线无脑转移患者无进展生存期曲线，橙色曲线为布加替尼组，蓝色曲线为克唑替尼组。

各亚组，不论年龄，性别，是否亚裔、吸烟状态，先前是否接受过化疗，接受布加替尼的无进展生存期均优于克唑替尼。

（图三）

亚组分析，数据点偏左代表布加替尼占优。

布加替尼最常见的3级及以上治疗相关不良反应包括：肌酸磷酸激酶（24.3％）和脂肪酶（14.0％）升高，高血压（11.8％）。

布加替尼VS. 阿来替尼，一线怎么选？

ESMO亚洲大会请来ALK靶向药研究大咖，也是我们肺腾助手的合作专家Dr Sai-Hong Ignatius Ou对ATLA-1L研究做了现场点评。

 

（图四 肺腾合作专家 Dr Sai-Hong Ignatius Ou）

Dr Ou 将布加替尼的ALTA-1L研究和另一种一线推荐ALK靶向药阿来替尼的ALEX研究进行了对比，这两个研究都是以克唑替尼为对照组的III期临床研究。

总的来说，布加替尼和阿来替尼比较，两者一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效总体上都一样好，布加替尼对脑转移的控制可能更好，而阿来替尼或更能延缓无脑转移患者的疾病进展。

不良反应方面布加替尼与阿来替尼相比更易出现间质性肺病/肺炎，更多患者需要减量。

总体疗效比较

客观缓解率和中位无进展生存期的绝对值阿来替尼较布加替尼稍长，而无进展生存期的相对风险（HR）则布加替尼稍低。

（图五）

阿来替尼的ALEX研究与布加替尼ALTA-1L研究比较。

Dr.Ou发现ALTA-1L和ALEX研究的入组人群存在差异，布加替尼的ALTA-1L入组的患者中有部分患者接受过化疗，而阿来替尼的ALEX研究的入组患者全部未接受过化疗。

先前接受过化疗的患者接受布加替尼的疗效更好，无进展生存期的相对风险更低（HR 0.44）。

如果排除掉这部分接受过化疗的患者，则布加替尼的无进展生存期HR为0.52，与阿来替尼相近（HR 0.50）。

（图六）

未接受过化疗的患者，布加替尼，阿来替尼无进展生存期相对风险差异不大。

为什么先前接受过化疗的患者布加替尼疗效更好？  

Dr.Ou推测：

1、化疗后状态较好能入组的患者，本来预后就较好；

2、化疗和靶向药提高了客观缓解率；

3、化疗提高了肿瘤的缓解深度，肿瘤缩小更多。

（图七 化疗过的患者接受布加替尼疗效更好的三个可能的原因）

脑转移患者疗效比较

ALK阳性患者常存在脑转移，对于治疗前就存在脑转移的患者，布加替尼的无进展生存期HR为0.25，优于阿来替尼（HR 0.37）。

但对于治疗前没有脑转移的患者，阿来替尼的无进展生存期HR为0.46，优于布加替尼（HR 0.65）。

（图八）

ALEX研究中阿来替尼治疗基线存在脑转移（左）和基线无脑转移（右）患者的中位无进展生存期（PFS）以及与克唑替尼比较的相对风险（HR）。

不良反应比较

不良反应方面，阿来替尼组的间质性肺病或肺炎发生率为1.3%，低于布加替尼组（5%）。

阿来替尼组有19%的患者需要减量，低于布加替尼组（38%）。

不过布加替尼组因不良反应终止治疗的患者（13%）比例与阿来替尼组相近（14%）。

就是说布加替尼的不良反应尤其是间质性肺病/肺炎发生率相比阿来替尼较高，但经过减量，大部分患者也能完成治疗。

 （图九）

阿来替尼与布加替尼不良反应比较，红框为间质性肺病/肺炎发生率和减量患者比例。

ALK一线靶向药谁夺冠？

ALK靶向药相当多，除了已经获得一线治疗适应症的克唑替尼和阿来替尼外，还有布加替尼、劳拉替尼以及国产的恩沙替尼都在冲击一线治疗适应症，那这么多药谁能一线夺冠？

Dr.Ou可能是个足球迷，他幽默地将这些药物比喻成足球队。

阿来替尼是利物浦队（6次欧冠冠军），布加替尼是拜仁慕尼黑队（5次欧冠冠军），劳拉替尼是巴塞罗那队（5次欧冠冠军，恩沙替尼是尤文图斯队（2次欧冠冠军）或巴黎圣日尔曼队（仅进入欧冠半决赛）。

 （图十）

一线谁能夺冠？球迷朋友可自行体会Dr.Ou的深意。

不论谁夺冠也好，只要晚期ALK阳性患者能接受序贯靶向药治疗，生存期相比化疗都显著延长。

2017年的研究显示，接受序贯靶向药治疗的晚期ALK阳性患者的中位总生存期高达89.6个月，ALK阳性非小细胞肺癌成为慢性病不是梦！

 （图十一）

红色曲线为序贯靶向治疗患者总生存期，绿色曲线为只接受一线克唑替尼治疗，但无后续新一代靶向药治疗的患者总生存期，蓝色为克唑替尼耐药后仅接受最佳支持治疗患者的总生存期。