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肝性骨病（HO）是慢性肝病者中出现的骨代谢变化，主要表现为骨质疏松症（OP）、骨量减低和骨软化症，其中OP的发生率与肝病严重程度呈正相关。临床上除有慢性肝病基础病变表现以外，其骨质疏松主要表现为全身骨量减少、骨脆性增加、骨组织的微细结构被破坏、骨强度降低及易发生骨折等。HO可继发于肝炎肝硬化、原发性胆汁性肝硬化/原发性胆汁性胆管炎（PBC）、酒精性肝硬化。 骨质疏松者可在使用钙剂、维生素D的基础上使用双膦酸盐类，其他药物有雷洛昔芬、降钙素类等。 钙剂与维生素D 钙剂和维生素D是预防和治疗骨质疏松症的基本用药，抗生素、利尿剂和非甾体类消炎药物都可干扰钙的吸收，并尽量减少影响肠道吸收维生素D的药物如考来烯胺。 钙剂如碳酸钙、枸橼酸钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙和乳酸钙等，可改善骨矿化、减缓骨量丢失。高钙血症和高钙尿症时避免使用钙剂。超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。碳酸钙或其他钙补充剂中的钙离子能和氟喹诺酮类药（如莫西沙星）发生络合，致药物吸收障碍，降低药物AUC，易造成抗感染治疗失败，需注意。 维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、增加肌力、改善平衡能力和降低跌倒风险。维生素D不足可致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，而引起或加重骨质疏松症。维生素D不足可影响其他抗骨质疏松药物的疗效。不推荐使用活性维生素D纠正维生素D缺乏，不建议1年单次较大剂量普通维生素D的补充。 双膦酸盐类药物 双膦酸盐类是焦磷酸盐的稳定类似物，其与骨骼羟磷灰石的亲和力高，可特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能而抑制骨吸收，减少脊椎和非脊椎骨折的风险，如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠和氯膦酸二钠等。可用于治疗绝经后OP，一般与钙剂和维生素D联用。口服阿伦膦酸钠可能存在曲张静脉破裂出血的风险。唑来膦酸有很强的降低骨折风险的证据，且无致食道静脉曲张破裂出血的风险。 注意双膦酸盐类罕见的下颌骨坏死（ONJ）不良反应，超过90%发生于恶性肿瘤者使用大剂量注射双膦酸盐后，及有严重口腔疾病者，如严重牙周病或多次牙科手术等。患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术者，不建议使用。有ONJ高风险者如伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等，需复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐类治疗3-6个月后，再实施口腔手术，术后3个月若无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐类。 选择性雌激素受体调节剂类药物（SERMs） SERMs与雌激素受体结合，在不同靶组织导致受体空间构象发生不同改变，而在不同组织发挥不同的生物效应。其在骨骼与雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生的风险。 选择性雌激素受体调节剂类药物（SERMs）如雷洛昔芬可用于预防和治疗绝经后骨质疏松症，其对腰椎和股骨颈的骨量方面有疗效，可降低椎体骨折，并减少绝经后骨质疏松症的风险。 注意雷洛昔芬有轻度增加静脉栓塞的危险性，有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。 激素类药物 激素类药物主要是用于调节由内分泌失调而引起疾病的药物，如雌激素药物、雄激素药物、孕激素药物等。 如睾丸激素替代治疗慢性肝脏疾病（CLD）相关性腺功能低下的男性者，可增加BMD，增加骨的矿化度。雌激素和孕激素可替代治疗CLD相关性腺功能低下的女性者，但可能会增加肝癌、乳腺癌和心血管疾病的风险。 降钙素类 如鲑降钙素、依降钙素，可抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量。其能明显缓解骨痛，对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有效。降钙素类可联合钙剂和维生素D可改善PBC者的骨密度（BMD）；胃肠外使用降钙素类联合维生素D可改善肝移植者BMD。不能耐受双膦酸盐类者可鼻吸入或皮下注射降钙素类。 注意鲑降钙素鼻喷剂型有潜在增加肿瘤风险的可能，鲑降钙素连续使用时间一般不超过3个月。 其他 雷奈酸锶、迪诺塞麦、特立帕肽可用于绝经后OP的治疗，但在慢性肝病OP者中的相关研究有限。 氟化物可增加骨细胞活性，能直接增加骨矿化度，理论上适于防治慢性肝病引起的骨质疏松症。 参考文献： [1] 肝硬化诊治指南[J].临床肝胆病杂志,2019,35(11):2408-2418. [2] 韩慧芳等.肝性骨病的发病机制及诊疗进展[J].中华肝脏病杂志,2014,22(1):75-76. [3] 高学松等.肝硬化合并肝性骨病的研究进展[J].中国肝脏病杂志,2015,7(4):14-17. [4] 熊吉等.肝硬化与骨代谢障碍[J].实用肝脏病杂志,2017,20(4):388-390. [5] 原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2017,10(5):413-436. [6] 骨质疏松性骨折诊疗指南[J].中华骨科杂志,2017,37(1):1-6. [7] 老年人多重用药安全管理专家共识[J].中国糖尿病杂志,2018,26(9):713. [8] 尤启冬.药物化学[M].北京:人民卫生出版社,2011:408-417. |
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