宫颈癌检测的那些遗漏

宫颈癌检测的那些遗漏

    宫颈癌前病变及早期浸润癌大多无明显症状，很难通过自身的症状及常规的妇科检查发现，只有通过规律性的筛查才能早期诊断、早期治疗，使这些妇女尽可能不发展为宫颈浸润癌。检查子宫颈癌的方法多种多样，需根据各国家以及本地区的子宫颈癌疾病负担以及经济、医疗配置等统筹协调。不同地区、不同资源条件的筛查策略不同，目前常用的筛查策略主要为宫颈细胞学、HPV检测以及肉眼观察。目前推荐的最佳方案为HPV检测联合液基细胞学检查。

    虽然在宫颈细胞学制片上以及诊断标准方面做了非常多的改进，但宫颈细胞学在子宫颈癌筛查方面仍存在敏感性中等（50%-80%）的问题，主要由于细胞学是形态学的检查，对诊断医师的要求非常高，而我国地域广阔、人口众多，各地医疗资源相对不均衡，病理科医生尤其是细胞学专业医生相对缺乏，并且存在细胞学医生的培养周期长，质控困难、观察者间重复性差等诸多问题，使得其在子宫颈癌筛查中的效力有所降低。

    随着子宫颈癌致癌病因的明确，与人乳头状瘤病毒（HPV）高危亚型的持续感染相关，HPV检测已逐渐成为子宫颈癌筛查的重要手段之一，在检测方法上可进行高危型HPV-DNA检测，也可进行病毒分型或定量检测。美国FDA至今批准4个试剂盒，HC2、Cervista、Cobas4800、Aptima。其中Cobas4800在2014年FDA批准作为宫颈癌一线筛查。2008年5月至2009年8月，Cobas4800的临床试验Athena研究入组47208人，在ASCUS人群中1578例样本可进行分析，其中34人CIN2，46人CIN3，无浸润癌和腺癌。Cobas4800对≥CIN2（80人）患者的敏感性、特异性分别为90.0%（95%CI：81.5-94.8%）和70.5%（95%CI：68.1-72.7%），对≥CIN3（46人CIN3）的敏感性和特异性分别为93.5%（95%CI：82.5-97.8%）和69.3%（95%CI：66.9-71.5%）(Stoler, et al. 2011)。根据此项研究得知，Cobas4800对CIN3存在6.5%的漏诊，对CIN2/CIN3存在10%的漏诊。

    华西二院对2012年1月至2016年6月诊断为CIN2/CIN3及宫颈癌的样本进行HPV分型检测，370例宫颈癌，328例鳞癌hrHPV的阳性率为89.6%，存在10.4%的漏诊；27例腺癌hrHPV阳性例数为21，漏诊率达22.2%(Jiang, et al. 2018)。

    在1094例CIN2/3中，细胞学阴性比例为4.3%，ASCUS比例为13.4%；而hrHPV阴性110例，阴性率10.1%，其中4例细胞学为阴性，19例ASCUS，26例LSIL。在161例宫颈癌中，20例hrHPV阴性，漏诊率为12.4%，但这20人中细胞学阴性6人，占30%(Jiang, et al. 2018)。宫颈癌筛查在HPV检测与细胞学检查后也存在一定的漏诊。

    另外，HPV mRNA检测产品Aptima的临床试验，50例CIN2，AptimaHPV检测漏诊8例，漏诊率16%；40例CIN3，36例Aptima阳性，漏诊率10%(Stoler, et al. 2013)。

    复旦大学附属妇产科医院病理专家陶祥等进行的荟萃分析，HPV阴性率与细胞学阴性率因检测机构不同有所不同，阴性率最高的复旦妇产医院477例宫颈癌的HPV阴性率15.5%，细胞学阴性率15.5%；最低的广州金域HPV和TCT的阴性率分别为7.5%和2%。四家机构1563例宫颈癌HPV平均阴性率14%，细胞学阴性率12%，双阴性率3.6%。

    在宫颈病变CIN2/3中细胞学和HPV检测同样存在漏检，综合来看，HPV基因分型的阴性率高于HC2，平均阴性率为7.9%。

    目前国内80多种HPV检测试剂盒，还没有通过临床随访验证的产品，各产品性能参数迥，2015年CFDA发布《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》，明文指出，由于宫颈癌筛查涉及面广，故由假阴性和假阳性HPV检测结果引起的潜在公共卫生损害风险较为显著。假阴性结果可能导致宫颈癌诊断和治疗不及时，假阳性结果可能导致不必要的频繁筛查和侵袭性处置。因此，确立良好的性能指标并充分理解HPV检测的临床意义，对于此类产品的安全有效性评价至关重要。产品性能如不符合临床需求，可能导致对患者所作的决策错误。

    表观遗传学是对遗传和非遗传基因编码的研究，是对包含在DNA碱基对序列中的信息的补充。差异甲基化在恶性肿瘤、慢性和退行性疾病以及衰老的发生过程中起着重要作用。DNA甲基化可以通过多种分子方法准确、简便地测定，已成为研究和临床应用的一项关键技术，在疾病诊断、新药发现及预后评价方面具有直接作用。DNA甲基化，PAX1基因甲基化检测已被建议作为宫颈癌的一种新型检测方法，从分子角度弥补HPV与细胞学的不足，并且还可以作为治疗过程的监测与治疗后的随访工具。

参考文献：

Jiang, W., et al.

                2018   Extended Human Papillomavirus GenotypeDistribution and Cervical Cytology Results in a Large Cohort of Chinese WomenWith Invasive Cervical Cancers and High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions.Am J Clin Pathol 150(1):43-50.

Stoler, M. H., et al.

                2013   APTIMA HPV assay performance in women withatypical squamous cells of undetermined significance cytology results. Am JObstet Gynecol 208(2):144 e1-8.

Stoler, M. H., et al.

                2011   High-risk human papillomavirus testing inwomen with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol135(3):468-75.