非结核分枝杆菌病病例讨论

本文原载于《中华结核和呼吸杂志》2015年第11期

北京青年呼吸学者沙龙2015年第5次活动于2015年7月30日在中华医学会举行，主要对非结核分枝杆菌病进行探讨，本次沙龙活动由首都医科大学附属北京胸科医院陈效友主任医师主持。

陈效友(北京胸科医院)：非结核分枝杆菌(nontuberculousis mycobacteria，NTM)是指分枝杆菌属内除了结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌。现在普遍认为，人可从环境中感染NTM而致病，水和土壤是重要的传播途径，NTM可侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，并可引起全身播散性疾病，目前报道有170余种，按照Runyon分类法分为4类：光产色、暗产色、不产色和快速生长菌群。2012年文献报道^[1]在脓肿分枝杆菌massiliense亚种人与人之间传染的证据，从而改变了一直以来认为NTM在人与人之间无传染性的看法。NTM的诊断需要甄别NTM感染、NTM疑似和NTM病。NTM病主要分为NTM肺病、肺外NTM病和播散性NTM病，均需进行NTM菌种鉴定^[2]。针对不同的菌种给予不同的治疗方案^[2]，但值得注意的是，不是所有的病例均需要立即治疗，对那些症状较轻微、胸部影像学检查提示病灶较局限、经动态随访变化不明显、药敏试验结果为广泛高度耐药、仅用目前的药物难以取得理想的疗效和耐受性较差的高龄患者，可暂时进行观察并定期随访。部分病例因药物治疗疗效不佳，可辅以外科手术治疗。

王飞(北京大学第三医院)：患者女，59岁，主诉间断胸背痛1个月。患者1个月前无明显诱因出现胸前区针刺样疼痛，与呼吸无关，无咳嗽咳痰、发热及呼吸困难，当地医院胸部CT示'双下肺近胸膜下片状实变影'，给予莫西沙星及头孢噻肟静脉滴注约2周后症状缓解。入院前1周，患者突发背痛，性质剧烈，随呼吸加重，位置不固定。CTA检查主动脉未见异常，胸部CT示双肺多发小结节伴纵隔肺门淋巴结肿大，双侧少量胸腔积液(图1，图2，图3)。既往史：患者1周前接触有机磷杀虫剂后出现双手皮肤红肿瘙痒，服用少量抗组胺药后，症状好转。否认其他慢性病史。个人史无特殊。入院体检无明显阳性体征。血气分析：PaO₂为57.6 mmHg，PaCO₂为34.1 mmHg，SaO₂为91.2%；血常规、肝肾功能、肿瘤标记物、自身免疫相关检查、肺炎抗体、结核抗体、血清血管紧张素转换酶(sACE)均为阴性。G试验为269.7 ng/L(升高)，GM正常。结核感染T细胞斑点试验(T–SPOT)：A为42 SFCs/10⁶PBMC，B为24 SFCs/10⁶ PBMC。支气管镜检查未见明显异常，BALF细胞分类大致正常，气道黏膜活检病理：黏膜内见淋巴单核细胞浸润。TBLB：肺泡间隔增宽，纤维结缔组织增生，肺组织内可见淋巴单核细胞浸润，抗酸染色和TB–PCR均阴性。肺功能提示通气功能正常，弥散功能减低。拟诊肺结核，给予诊断性抗结核治疗(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)，2周后复查胸部CT显示肺内病变明显吸收好转(图4，图5，图6)，临床诊断亚急性血行播散性肺结核和结核性胸膜炎。该患者诊断肺结核是否成立，NTM肺病是否可以除外？

刘国梁(中日友好医院)：该患者针对抗结核治疗时间仅2周，从影像上看肺结核诊断依据不足。

王飞：该患者入院时，拟诊肺部感染，经莫西沙星抗炎治疗2周后症状缓解，胸部CT复查较前无明显变化，因此考虑肺结核可能，进行诊断性抗结核治疗2周，我们分析考虑抗结核治疗有效，临床诊断为肺结核，但诊断的证据不充分。

刘国梁：肺炎在胸部影像上吸收需要4周左右的时间，呼吸道症状改善时间与影像学病灶吸收的时间往往并不平行，肺炎链球菌肺炎3周内影像病变吸收的比例约为75%～85%，如果合并非典型致病菌感染，3个月左右吸收为85%，部分病例可能留下胸膜改变。该患者如果考虑合并非典型致病菌感染，抗炎治疗时间不够。结合患者莫西沙星抗炎2周后继续抗结核2周，肺部影像病变吸收好转，更支持肺炎的诊断。

陈效友：该患者从肺部影像表现有播散结节影合并胸腔积液，T–SPOT阳性，支持肺结核的诊断，但从病变的形态、分布以及抗结核治疗2周病变吸收来看，不支持结核的诊断，T–SPOT值增高，不能作为结核活动的证据，因此综合病例资料来看，诊断首先考虑肺炎，肺结核待除外，同时NTM肺病无支持证据。

谢汝明(北京地坛医院)：从影像表现来看不是粟粒性结节，是弥漫性结节伴树芽征表现，为小气道非随机结节，同时小叶间隔增厚系炎性水肿所致，患者抗结核2周，肺部阴影吸收，不支持血行播散性结核的诊断。结合患者入院前曾有农药接触史，不排除因吸入造成炎性水肿可能。

王飞：该患者气管镜灌洗液淋巴细胞仅为6%，未经抗过敏治疗好转，不符合过敏性肺炎(HP)。抗结核之前曾应用莫西沙星抗炎治疗2周无效，改用抗结核药物治疗后病变迅速吸收，不支持非典型病原菌感染。

刘国梁：利福平是广谱抗生素，同时可对因支原体、衣原体、军团菌等非典型致病菌感染有效，本例患者尽管应用莫西沙星治疗2周后影像病变无明显好转，并不能否认莫西沙星的疗效，可能是影像病变吸收滞后的缘故。肺功能系通气功能正常，弥散功能降低，提示肺损伤。因此该患者需要明确是否存在吸入性因素造成的结果，如果考虑非典型病原菌感染，那治疗时间需要延长。

沈宁(北京大学第三医院)：患者影像表现为双肺弥漫性结节影伴纵隔淋巴结肿大，如何用'一元论'来解释？如果是非典型病原菌感染，莫西沙星的治疗效果应该优于利福平，除非系莫西沙星耐药的非典型病原菌，非典型病原菌感染同时合并纵隔淋巴结肿大并不多见。

谢汝明：无论是肺内结核病灶还是纵隔淋巴结核病灶引起的肺内播散，均通过支气管途径，该患者支气管镜检查未见明显的支气管淋巴瘘，同时肺内也无明显的结节伴空洞形成的病灶，患者影像表现不符合支气管播散的典型征象，因此无明显证据提示弥漫性结节系支气管播散所致。弥漫性细支气管肺泡炎的病因有过敏性因素、军团菌感染及真菌感染所致，从影像上有时很难与血行播散性结核相鉴别，但本病例从影像表现来看，不支持血行播散表现，因此不支持肺结核诊断，HP或其他病原菌感染可能性较大。

王飞：陈旧性肺结核患者拟行人工生殖，其结核病复发的几率是否高于普通的陈旧性肺结核人群？是否需要预防性抗结核治疗？PPD试验在这组人群中应用的价值如何？对于有陈旧性肺结核病史且需要使用免疫抑制剂或长期使用激素治疗患者，预防性抗结核治疗的方案和疗程？既往曾规律抗结核治疗的和未曾抗结核治疗的陈旧性肺结核患者，在涉及到类似问题时，预防性治疗的策略上有何区别？

陈效友：上述的问题可以归为潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的诊断和治疗，目前已有γ–干扰素释放试验技术用来诊断LTBI，与应用PPD的结核菌素皮肤试验(TST)相比，其克服了因卡介苗(BCG)接种所致的假阳性，敏感度和特异度均优于PPD检测，从技术层面已替代了PPD用于LTBI的诊断，但因其价格昂贵，在一定时间内不能推广。有关LTBI的治疗，目前国际上已有指南，治疗方案有单药异烟肼(INH，H)和单药利福平(RFP，R)治疗，同时也有应用HR或HL(L：利福喷丁)。疗程上，单药H有6、9、12、18、36甚至72个月治疗，R有3个月，HR 3～4个月，HL每周1次给药3个月。就目前国际上更为推荐的是9个月的H或3个月的HL治疗LTBI。在结核病低流行国家，LTBI的预防性治疗是积极的，但在像我国这样结核病高流行国家，LTBI的治疗需要慎重，对于那些有免疫功能受损的结核病高危人群是主张进行LTBI的预防性治疗。从国际上认为的15种结核病高危人群中，并不包括妊娠。因此对于即将进行人工生殖的人群，是否需要积极进行LTBI的预防性治疗，尚缺乏循证医学的证据。但考虑到需要人工生殖人群的年龄偏大，一旦预防性抗结核治疗，需要待停药至少6个月才能实施人工生殖，我个人认为对这类人群的LTBI预防治疗应慎重，但需要针对结核病活动性的表现密切观察。

崔晓敬(中日友好医院)：患者男，29岁，主诉：发热、淋巴结肿大、关节肿痛40余天。患者40余天前无明显诱因自觉潮热，未测体温，左侧颈部疼痛，可触及蚕豆大小的结节，质软，压痛明显，无明显咳嗽、咳痰、呼吸困难，自行服用头孢类抗菌药物，症状未见缓解。1个月前患者开始出现发热，体温最高39 ℃，偶有咳嗽，咳少量白色稀薄样痰，服用'扑热息痛'后体温可间断降至正常。逐渐出现双侧踝部疼痛，稍有肿胀，活动后及发热时明显，休息后及退热后可稍有缓解。于社区医院静脉滴注'消炎药'共3 d(具体不详)，效果不佳，仍每日发热，午后开始，夜间21～22点体温升至最高，盗汗明显，晨起体温逐渐降至正常。周身多发关节疼痛，睾丸区疼痛，伴有尿频。15 d前(2015年3月11日)查血常规：白细胞为12.01×10⁹/L，中性粒细胞比例78%，淋巴细胞比例13%，ESR为33 mm/1 h；甲状腺功能正常；尿常规示：胆红素(＋)，尿酮体(±)，尿蛋白(±)；胸部CT示(2015年3月13日)：纵隔内及双肺门多发肿大淋巴结，性质待定，右肺上叶前段及右肺下叶轻度炎性感染，右肺下叶、左肺下叶及舌叶慢性炎性病变。颈部超声示：甲状腺不均质改变，甲状腺左叶囊性结节，左侧颈动脉旁多发淋巴结(大者约1.40 cm×0.46 cm)。腹部超声：轻度脂肪肝。泌尿外科会诊考虑：附睾炎。予以'头孢呋辛、莫西沙星'口服，仍反复低热，关节疼痛无明显好转。

既往史：无特殊病史记载。体检：生命体征平稳，左侧颈部可触及蚕豆大小的淋巴结，质软，有压痛；双肺呼吸音清晰，心、腹部体检阴性，双侧踝关节轻度肿胀，皮温稍高，双侧多处关节轻度压痛；附睾区无压痛。入院诊断发热、淋巴结肿大、关节痛待查：淋巴瘤？淋巴结结核？结节病？

辅助检查：血常规示白细胞为10.36×10⁹/L、中性粒细胞为0.14。ESR为54 mm/1 h，降钙素原为1.35 μg/L，免疫球蛋白IgA为3.92 g/L、抗链球菌溶血素'O'为213 IU/ml，血生化、凝血功能、sACE、24小时尿钙、尿便常规、肿瘤标志物、G试验、自身免疫相关抗体、病毒抗体等检查均正常，PPD试验、T–SPOT TB阴性，痰抗酸染色(2次)阴性，痰细菌、真菌培养阴性、外周血涂片大致正常，浅表淋巴结B超：右侧锁骨上淋巴结肿大。胸部增强CT(2015年3月30日)：双肺门、纵隔多发肿大淋巴结，考虑结节病可能。右肺上叶结节，右肺下叶斑片影，考虑为肺内浸润病灶。右肺下叶及左肺舌段陈旧索条。双侧胸膜局限性增厚。

肺功能肺总量减低，弥散量减低。2015年4月3日行EBUS检查，镜下所见：右中间干支气管外压性改变，于气管隆突下淋巴结穿刺取3块组织，4R组淋巴结1块组织。组织病理回报：隆突下淋巴结少许穿刺组织显示上皮样肉芽肿性炎，特殊染色PAS(–)，抗酸(–)；4R淋巴结少许穿刺组织显示上皮样肉芽肿性炎，抗酸染色找到少许阳性杆菌，不除外分枝杆菌所致特异性感染，PAS(–)，抗酸(＋)。EBUS石蜡组织送检样品检测到蟾分枝杆菌，未检测到结核分枝杆菌。经全科会诊后诊断：结节病可能性大，非结核分枝杆菌感染待除外。给予醋酸泼尼松龙40 mg，1次/d。加用激素2 d后体温降至正常，关节疼痛缓解，好转出院，门诊随诊。治疗1个月后复查胸部CT双侧肺门淋巴结明显缩小。

刘国梁：该患者EBUS穿刺纵隔淋巴结病理抗酸染色找到一根抗酸杆菌，是否需抗蟾分枝杆菌治疗，因结节病诊断不够充分，是否为NTM感染后所致的反应性结节病，用激素治疗是否存在风险。患者关节、附睾炎、中毒症状明显，是否为结核变态反应综合征。

谢汝明：患者胸部CT显示双侧肺门淋巴结对称性肿大，从影像表现的角度来看不能除外结节病，纵隔淋巴结活检抗酸染色阳性，经菌种鉴定为蟾分枝杆菌，但应用激素治疗后双侧肺门肿大淋巴结吸收好转，支持结节病的诊断。如果是NTM感染所致，激素治疗后应无明显好转。

刘国梁：患者有附睾炎、关节炎、中毒症状，能否除外活动性结核，纵隔淋巴结穿刺结果抗酸染色阳性，并经菌种鉴定为蟾分枝杆菌的临床意义是什么？

陈效友：结节病为全身性疾病，除心脏外，其他脏器尤其是肺、淋巴结、皮肤等均可受累。可有发热、厌食、体重减轻、干咳、呼吸困难、斑点或丘疹样皮疹以及关节痛等不适症状，该患者从临床表现、影像特征及激素治疗明显好转来看，支持结节病的诊断。尽管该患者伴有附睾炎、关节炎、中毒症状，可以用结节病的临床症状来进行解释，无其他活动性结核病的证据。如何来解释纵隔淋巴结穿刺标本的抗酸染色发现一根抗酸杆菌，并经菌种鉴定为蟾分枝杆菌，一种情况不能除外实验室检测标本的污染，另一种情况为NTM感染并未发病，类似于LTBI的潜伏性非结核分枝杆菌感染(latent NTM infection，LNTMI)。

刘国梁：如果存在潜伏性NTM感染是否需要治疗，针对该患者应用激素治疗是否存在NTM活动的风险。

陈效友：该患者抗酸染色阳性尚不能明确实际的临床意义，针对NTM感染，因其尚无明确的指南性文件指导实施治疗的循证医学证据，且多数NTM尚无敏感的抗NTM药物，没有明确激素应用是NTM发病的危险因素，因此该患者针对所检测到的NTM暂不治疗，临床密切观察和随访。

刘国梁：该患者诊断结节病后，激素治疗疗程较长，可长达2年，如果不能除外结核，是否可以激素与结核药物同时应用。

陈效友：临床上如果出现结核病和结节病很难区分的情况下，无论病理标本是否存在抗酸染色阳性，首先按照结核病治疗，3个月后评价抗结核治疗的疗效，如果无效，可以应用激素针对结节病的治疗。

梁瀛(北京大学第三医院)：临床上曾有患者肺部阴影，穿刺病理报告肉芽肿性病变，抗酸染色阳性，TB–PCR阴性，是否考虑NTM肺病？如何处理？

陈效友：无论是痰标本还是组织标本，抗酸染色涂片阳性，核酸扩增阳性，诊断结核病，如抗酸染色涂片阳性，核酸扩增阴性，很可能是NTM病。如果考虑NTM病，需要进一步做NTM的菌种鉴定，根据所鉴定的菌种选择相应的治疗药物组成抗NTM治疗方案进行治疗。

今天沙龙讨论的主题是有关NTM感染和NTM病，由于NTM感染或NTM病在我国的比例逐年上升，需引起临床医师的足够重视。NTM病的诊断需要严格按照相关的指南进行明确，菌种鉴定是NTM治疗的基础，NTM病治疗前需要对患者疾病的严重程度进行仔细评估，如评估需要治疗的患者，需针对不同的NTM菌种选择合适的药物进行治疗，如评估暂不需要立即治疗的患者，应密切随访。

参考文献（略）

（收稿日期：2015-09-11）

（本文编辑：吕小东 ）