【原】醉里挑灯看剑，揭开“肿瘤疫苗”的迷雾

干细胞者说 2021-11-25

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当肿瘤疫苗大面积普及时，或许就是癌症变成罕见病的时候。

撰文：木木先生

来源：干细胞者说

疫苗可以称得上是人类医疗史上最伟大的成就之一，对传染性疾病的预防甚至治疗起到了重大成果。疫苗的出现，使得一些严重疾病在地球上灭绝，例如天花。这些曾经恐怖、死亡率高的疾病，因为各种疫苗的出现而变得不再肆虐。

那么，当面临死神使者——癌症——的时候，如果我们有这样一种疫苗，可以让人对“肿瘤”产生抵抗力，能帮助免疫系统识别并根除癌症，那可以挽救多少人的生命？

疫苗和肿瘤疫苗

要想全面了解“肿瘤疫苗”，首先我们需要了解几个基本问题。一是“疫苗”到底是个什么样的存在。二是“肿瘤疫苗”又是个什么样的存在。

1.概念一：疫苗

疫苗：通俗的描述，就是指将致病抗原（如细菌、病毒等）在不引起疾病的前提下注射进入人体，抗原经过人体免疫系统识别并放大，经由DC细胞将信号传递给T淋巴细胞，产生能够特异性识别并抵抗致病源的杀伤性T淋巴细胞（CTL）和调节性T淋巴细胞（Treg），后续由B淋巴细胞引导记忆性应答，产生特异性浆细胞，分泌特异性抗体，在更长时期内迅速对致病源产生抵抗，从而减少患病的可能性。

不同的疫苗可以使人体对疾病产生不同时效的抵抗力，最优者可以终生免疫。我们从小注射的各种预防针都属于疫苗的范畴。

2.概念二：肿瘤疫苗

肿瘤疫苗：也叫癌症疫苗。顾名思义，是可以诱导产生对特定肿瘤具有免疫力的疫苗。

肿瘤疫苗通常是含有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤细胞或碎片或片段。进入人体后，可激活患者自身免疫系统，诱发特异性免疫反应，克服免疫抑制状态，提高对特定肿瘤的抵抗，是一种主动免疫治疗方法。

根据其用途不同，一般将其分为两类：一类是预防性肿瘤疫苗，接种此类疫苗可减少或消除肿瘤发生的几率，如大名鼎鼎的HPV疫苗；一类是治疗性肿瘤疫苗，其主要以肿瘤抗原为基础，用于放化疗或手术切除后的辅助治疗，如DC疫苗（如Provenge <Sipuleucel-T>）。

图：大名鼎鼎的9价HPV疫苗（默克）

肿瘤疫苗研究进展

知其然，更要知其所以然。肿瘤疫苗的开发在全球范围内已超过20年，其开发的基本原理是：通过靶向肿瘤相关（TAA）或肿瘤特异性（TSA）的抗原，提升免疫系统对含特定抗原的肿瘤细胞的识别与杀伤能力。

然而，在过去20年的历史中，治疗性肿瘤疫苗的研发可谓举步维艰。目前唯一获得FDA批准上市的治疗性肿瘤疫苗，是Dendreon公司的Provenge (Sipuleucel-T)，在2010年4月上市。这是全球首个且是唯一一个用于治疗的肿瘤疫苗，用于治疗晚期前列腺癌。然而疗效一般，患者注射了疫苗后平均多活了四个月。后来，由于产品疗效有限和企业经营出现问题，几经转手后已经被中国公司三胞集团收购。

究其原因，一个至关重要的因素在于疫苗选取的肿瘤抗原，其免疫原性或特异性不够强。

肿瘤疫苗中效果最好的是针对由病毒感染引发的癌症，现有的基本上都是预防性疫苗。有54%的肝癌患者是乙肝病毒（HBV）感染导致的，针对HBV开发的疫苗能够减少肝癌患病几率。针对人乳头状瘤病毒（HPV）开发的疫苗，可以预防几乎所有子宫颈癌，以及部分喉癌，阴道癌。针对幽门螺旋杆菌（Hp）开发的疫苗也在研发当中，Hp和百分之六十的胃癌发生直接相关。

肿瘤疫苗的构建思路

接下来，我们要聊一聊肿瘤疫苗的具体构建思路。

肿瘤疫苗的活性成分包括四个关键成分：肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和递送载体。而抗原选择是设计肿瘤疫苗的最重要步骤，没有之一。下面我们就分类介绍一下不同的肿瘤抗原选择。

构建肿瘤疫苗的四个关键成分

（一）肿瘤疫苗抗原的选择

肿瘤相关抗原（TAA）

至今为止，大多数疫苗针对的是肿瘤相关抗原。TAA是人的自体蛋白，在正常细胞上有，在肿瘤细胞异常地高表达。包括：

肿瘤/生殖抗原是通常只表达在免疫特许的生殖细胞上，例如MAGE-A和NY-ESO-1。
细胞定向分化抗原是通常不会在成人组织表达的，例如GP100，PSA，PAP，MART-1和酪氨酸酶。
肿瘤高表达抗原是在肿瘤细胞异常地高表达，例如HER2，MUC-1等。

溶瘤病毒抗原（OVA）

大约有百分之十的人类癌症是由于病毒感染导致的。经过改造或筛选的病毒具备作为抗原刺激免疫反应的功能，例如HBV和HPV。

肿瘤新生抗原（Neoantigen）

肿瘤新生抗原（Neoantigen）：是由肿瘤细胞突变产生的，仅在肿瘤细胞中表达，可被免疫细胞所识别的异常抗原。

新生抗原来源于肿瘤特异性突变，因此也被称为肿瘤特异性抗原（TSA）。TSA被人免疫系统识别为外来抗原，因此具有很高的免疫原性。通常是将肿瘤细胞与正常细胞进行比对，筛选出TSA。

Neoantign有两个重要特点：

肿瘤细胞特有，正常细胞没有，故曰“新生”。
可以被机体免疫系统识别，能激活免疫细胞。只有能激活免疫细胞的异常蛋白，才能被称之为“抗原”。同时满足这两点，就是肿瘤新生抗原。

寻找新的肿瘤新生抗原或打开了靶向癌症治疗的大门

（二）肿瘤疫苗制剂的构建

一般来说，肿瘤疫苗制剂有两大类：通用型全肿瘤抗原疫苗和肿瘤新生抗原疫苗。现在开发的方向主要是肿瘤新生抗原疫苗。

当前的肿瘤疫苗多是为了筛选和激活特殊的T淋巴细胞，可以分成以下三类：

1）细胞疫苗

使用肿瘤细胞或者抗原递呈细胞（APCs）开发。GVAX疫苗是利用基因技术使得肿瘤细胞可以表达蛋白因子GM-CSF，从而刺激免疫细胞反应。树突状细胞疫苗（DC疫苗）是利用自体DC细胞在体外识别肿瘤抗原，它们处理抗原并将其呈递在细胞表面，然后刺激T细胞反应。它的缺点有两个，一是高成本，二是劳动密集型制造过程。此外，把灭活的减毒的细菌作为疫苗也属于细胞疫苗。

2）病毒载体疫苗（溶瘤病毒疫苗）

痘病毒，腺病毒，甲病毒及三类病毒的缺陷株和减毒株常作为病毒载体疫苗。一个案例，就是获得FDA批准的第二种肿瘤疫苗是治疗晚期黑色素瘤的T-VEC（Talimogene laherparepvec）。

3）分子疫苗（包括合成长肽疫苗，RNA疫苗）

合成长肽疫苗（SLP）是把抗原合成氨基酸长链多肽，直接注射入人体内，激活免疫反应。多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗。它可以同时调用两种类型的T细胞（机体的防御细胞）来引发免疫反应。但SLP疫苗需要佐剂（adjuvant）。佐剂必须与新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反应。

核酸疫苗是把可以产生新抗原的基因DNA或者RNA直接注射入人体内，作为细胞内源性抗原。不需要额外的佐剂来刺激免疫反应，因为它是许多病原体的遗传物质，我们的免疫系统已经对这些病原体分子保持警惕。核酸疫苗可以通过病毒载体进入人体，也可以通过微载体（纳米载体），基因枪，微针，或原位电转的方法进入人体。

（三）制备肿瘤疫苗最理想的抗原

肿瘤疫苗是否有效完全取决于抗原的特性：

抗原只在肿瘤细胞特异表达，而在正常细胞上则不表达或极低表达。
抗原在所有的肿瘤细胞上都表达。
抗原蛋白是肿瘤细胞生存不可或缺的。
抗原具有强免疫原性。

然而理想是丰满的，现实却是骨感的，这种完美的抗原可遇不可求。

（四）制备肿瘤疫苗的通用步骤

肿瘤新生抗原疫苗是根据病人的具体肿瘤情况进行个性化接种的。一般，制备肿瘤疫苗存在如下步骤：

个性化肿瘤疫苗制备流程（来源：Science）

对肿瘤进行活检。提取肿瘤样本，进行实验室测试，对肿瘤做出更详细的推断。
进行测序和计算分析。对肿瘤细胞和正常细胞的外显子进行测序，找出独特的突变。
预测并选择特定的新抗原作为靶点。预测并设计识别患者肿瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击肿瘤细胞。
开发个性化疫苗。以预测的肿瘤新生抗原为靶点，利用传递载体（如肽、RNA等）设计个性化疫苗。
注射新抗原疫苗。接种。

肿瘤疫苗发展新方向

肿瘤疫苗发展历经数十年，遇到重重困难，但也积累了宝贵的临床研发经验。肿瘤疫苗在未来开发上呈现新的技术方向，主要包括：

水溶性肿瘤新生抗原多肽疫苗

个体化精准肿瘤治疗。适用于多种有高肿瘤突变的癌症。“肿瘤疫苗+免疫检查点抑制剂“联合用药，可以产生有效的特异性杀伤且持续活化状态的T细胞，并且阻止肿瘤细胞建立抑制性肿瘤微环境。

纳米载体包裹的肿瘤新生抗原多肽疫苗

可增强新生抗原稳定性和溶解性。

肿瘤新生抗原分子疫苗

可以有效增强新生抗原表达。

DC细胞疫苗

基于患者自身免疫细胞开发。

肿瘤治疗纳米载体

可以增强运输归巢能力，可以增强组织穿透能力。

光热，光敏，辐射治疗

对于体积大的肿瘤效果好。

任何一种新技术的出现都会面临诸多困难，无论是技术成熟度、生产工艺、应用方向还是商业模式等。如果新技术能够在本质上满足需求，从科研到市场化的道路是可以通过各个环节的发展去突破，对其无需过于悲观或苛求。

吹开行业的东风，前途光明且曲折，一切静待技术发展。

参考资料

Turning the corner ontherapeutic cancer vaccines Robert E. Nature partner journals Vaccines （npj Vaccines） (2019) 4:7

Engineering patient-specific cancer immunotherapies .Nature Biomedical Engineering Vol 3768, Oct. 2019 , 768–782

Know your enemy：Vaccines are arguablyour greatest medical achievement. But to what extent can they help preventcancer? Machael Eisenstein Nature Vol 471 ,24 Mar. 2011

作者自述：

木木先生，哈佛医学院博士后，幽默帅气的科学花美男。爱科研，爱生活！