【招募患者】Entrectinib治疗携带NTRK1/2/3/ROS1或ALK基因重排突变实体瘤的开...

作者：曾益新

1. 试验药物简介

恩曲替尼用于NTRK阳性实体瘤或ROS1阳性肺癌患者，有效率为57%和77%，低于拜耳的Vitrakvi(larotrectinib拉罗替尼)75%，但其在12例年龄为4.9个月~20岁的复发或难治性实体瘤（包括颅内肿瘤）、可评估患者中，ORR达到100%。

恩曲替尼在中国开展3期临床试验：携带NTRK1/2/3, ROS1或ALK基因重排突变的局部晚期或转移性实体瘤。

2.试验目的

通过BICR评估，确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受Entrectinib治疗后的客观缓解率（ORR）

3.试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

设计类型：单臂

随机化： 非随机化

盲法：  开放

试验范围：国际多中心

入组人数：总体400人，中国50人

4.入选标准

1  经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据核酸类诊断检测方法进行检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性TrkA/B/C、ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同时存在第二种致癌因素（例如EGFR、KRAS）

2  对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织（除非存在医学禁忌），在FoundationMedicine, Inc. 或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测

3  根据当地采用RECIST v1.1进行的评估，疾病可测量

4  无症状或既往接受过治疗并得到控制的CNS累及（包括软脑膜癌病）患者允许入组

5  允许既往抗癌治疗（对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK [仅NSCLC患者]抑制剂）

6  开始给予Entrectinib治疗时，既往化疗或小分子靶向治疗的用药时间必须至少分别过去2周或5个半衰期（以更短者为准）

7  开始给予Entrectinib治疗时，抗体导向治疗的用药时间必须已至少过去4周

8  允许给予既往化疗，前提是化疗结束已至少过去14天。接受脑部照射的患者必须在开始给予Entrectinib治疗前至少14天完成全脑放疗，和/或在开始给予Entrectinib治疗前至少7天完成立体定位性放射外科手术

9  年龄≥18岁

10  东部肿瘤协作组织（ECOG）体力状态≤2且最短预期寿命至少为4周

11  肝功能充分，标准如下：血清天冬氨酸氨基转移酶（AST；血清谷草转氨酶[SGOT]）及丙氨酸氨基转移酶（ALT；血清谷丙转氨酶[SGPT]）≤ 3.0 ×正常值上限（ULN）；存在肝脏转移时≤ 5.0 × ULN；血清总胆红素≤ 2.0×ULN；已知有吉尔伯特综合征病史且/或间接胆红素偶尔升高的患者符合入选资格

12  育龄期女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得在研究期间哺乳或计划怀孕。除非采取永久性避孕措施，或处于绝经后，否则所有女性患者都视为具有生育能力。绝经后是指在无其他医学原因（例如抗癌治疗导致的化学停经）的情况下至少12个月无月经

13  能够不用咀嚼、碾碎或打开胶囊吞服Entrectinib

14  愿意遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序

15  在知情同意文件上签字并注明日期，表示患者（或法定代表）在开始给予Entrectinib治疗前已知晓本试验的所有相关内容

5.排除标准

1  当前正参与另一项治疗性临床试验

2  携带Trk、ROS1或ALK基因重排的肿瘤患者既往接受过已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK [仅NSCLC患者]抑制剂治疗

3  会对合乎条件的实体恶性肿瘤进行Entrectinib安全性或有效性测定产生干扰的其他既往癌症史

4  开始给予Entrectinib治疗前存在任何尚未完全痊愈的手术，会对Entrectinib的安全性或有效性测定产生干扰

5  存在干扰Entrectinib安全性或有效性测定的任何疾病（过去3个月内）：心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、卒中、症状性心动过缓，或需要给予药物的未能控制的心律失常

6  本研究筛选患者期间观察到，最近（过去3个月内）有症状性充血性心力衰竭或射血分数≤50%的病史

7  有非药物诱导的QTc间期延长病史（例如至少间隔24小时进行的ECG检查显示重复出现QTc间期＞450 ms）

8  存在额外的尖端扭转型室性心动过速风险因素史（例如QT延长综合征家族史）

9  周围感觉神经病≥2级

10  已知存在活动性感染，可影响Entrectinib的安全性或有效性评估（细菌性、真菌性或病毒性感染，包括人免疫缺陷病毒阳性）

11  可影响药物吸收的活动性胃肠病（例如Crohn病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征

12  已知患有间质性肺病、间质纤维化，或有过酪氨酸激酶抑制剂诱发性肺炎史

13  存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能会导致与参加本研究或研究药物给药相关的风险增加，或者可能会干扰研究结果的解读，并导致研究者认为患者不适合入选本研究，或导致研究者和/或申办者认为影响研究目的评估

6. 主要研究者信息

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海	上海
2	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海	上海
3	中国医学科学院北京协和医院	赵林	中国	北京	北京
4	华中科技大学同济医学院附属协和医院	董晓荣	中国	湖北	武汉
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江	哈尔滨
6	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江	杭州
7	天津市肿瘤医院	史业辉	中国	天津	天津
8	四川省肿瘤医院	李娟	中国	四川	成都

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。