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科技洞察 丨 深入科技行业最前沿 要说近两年大热的基因编辑技术，就是CRISPR-Cas9基因编辑器了。但是CRISPR-Cas9并不完美，那就是在基因治疗中，它还存在着一定程度的脱靶效应。缺陷的存在限制了它的行业应用（比如农业），更别说直接用于人体治疗了，还有许多需要提高的技术细节。 而今天介绍的科技是一种新的基因编辑技术，名称为“Crispr Prime”。这是一种更加精准的基因编辑技术。Nature杂志评论这一技术是“超精确的新型基因编辑工具”，CRISPR先驱乔治·丘奇（George Church）也说：“朝着正确方向迈出的一大步”。 在得到知识城邦上，全球科技创新产业专家、海银资本创始合伙人王煜全介绍了这项前沿的科技成果。 “Crispr Prime”的方法是把两个最重要的蛋白质—— CRISPR-Cas9和逆转录酶——整合到一起。相比以前的方法，新的方法更精确、高效和高度通用。 “Crispr Prime”将Cas9酶（蓝色）和逆转录酶（红色）结合成复合物，在gRNA（绿色）的引导下，将该复合物带到DNA双螺旋（黄色和紫色）的特定位置，并保留在该位置插入新DNA序列。我们看到，这种方法不需要完全切割DNA链，而是在原有CRISPR-Cas9技术的基础上将Cas9进一步融合到另外一个蛋白质上。后者可以进行特殊的生化反应，将一个DNA碱基进行转换。 这项技术在2019年10月21日发表在在《自然》上，论文的第一作者Andrew Anzalone是美国博德（Broad）研究所的博士后，是项目中实验设计的主要操作者和执行者。论文的通讯作者刘如谦（David Liu）是项目总负责人，他的背景非常硬：美国博德研究所核心研究员，哈佛大学化学与化学生物系教授，霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员，2017年还入选了《自然》全球十大科学人物。 这里提一句：博德研究所隶属于美国MIT和哈佛大学，是世界上最大的基因组测序中心，也是人类基因组计划中序列信息的最大贡献者。张峰就是其中的核心成员之一，最年轻的实验室主任。 我们之前不久介绍的刚提交上市申请的单基因编辑公司Beam Therapeutics，就是刘如谦和鼎鼎大名的同是博德教授的张锋联合创立的，刘如谦在其中的份量应该比张锋更重。毫无疑问刘如谦未来的影响力还会更大！ 其实这项技术的开发可以追溯到2016年，刘如谦团队开始研究不依赖于DNA链断裂的基因编辑技术。2016年刘如谦在Nature上发表了对单个碱基进行修改的技术，2017年进一步升级，开发出了单碱基编辑器（Base Editor），也因此被Nature 评为“2017年影响世界十大科学人物”。但是这些技术仍然存在两大问题：一是不能任意编辑所有碱基，二是存在脱靶效应。在此基础上，刘如谦团队开发出了今天介绍的Crispr Prime技术，在人类和小鼠细胞中进行了175种以上的基因编辑实验，成功修复了导致镰状细胞性贫血症和Tay-Sachs病的基因突变。据说这项技术原则上可以修复75000种、89%的已知致病性人类遗传变异。 不过，对于Crispr Prime技术的局限性，得到用户、基因产业知识库创始人一韦做了很好的补充： 我们了解到，为了解决技术的不足，促进Crispr Prime的发展，刘如谦团队已向学术界和非盈利组织把这个技术免费公开了。另外，刘如谦已通过Crispr Prime技术为核心，创建了新公司Prime Medicine。这也是刘如谦作为联合创始人的第七家生物技术公司。估计这家公司这两年也有望上市。 之前刘如谦与张锋等人联合创建了三家基因编辑领域公司：基因编辑医疗公司Editas Medicine、单碱基编辑公司Beam Therapeutis、基因编辑农业公司Pairwise Plants。这些公司可以说是基因治疗领域的领跑者，也是了解行业的代表案例。其中，Editas Medicine已经成功上市，Beam Therapeutis也已经提交上市申请，Pairwise Plants已获得数千万美元融资。 刘如谦（左二）张锋（右一）  王煜全 全球科技创新产业专家、海银资本创始合伙人 我们可以看到，这些公司都在早早地寻求融资和上市，早上市也是生物医药创业领域的特点，因为一直到三期临床结束，FDA批准，你才能说这个研发算是成功了。但是这个时间太长，而且比以前越来越长，技术研发的费用也越来越高，耗时很久的临床实验更是会轻易烧掉10亿美金以上，所以生物技术初创企业总是选择早早上市募资。这些公司既有上市早、上涨空间大的利好，又有研发周期长、高风险的缺点，所以关注要频繁，投资要谨慎。 你看，CRISPR之后又有更好的基因编辑工具在不断的涌现，很多人都在畅想基因编辑广阔的应用前景。未来还有没有更好的技术？我相信都会不断地出现。所以，未来非常值得期待，只不过要落在具体的地方，不是去畅想，而是我们一步一个脚印的地去实现它。 |
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