诺奖级技术CRISPR二代启动商用有望改写人类疾病疗法(开发了可编程分子机器它可以进入到细胞中选定的DNA位点直接将一个碱基转换为另一个碱基而不会造成DNA双链断裂)

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(开发了可编程分子机器它可以进入到细胞中选定的DNA位点直接将一个碱基转换为另一个碱基而不会造成DNA双链断裂)

CRISPR 的问世带来了基因编辑的黄金时代，而在《Science》不久前的一篇报道中，CRISPR 已经被认为是“诺奖级技术”。无数科学家都在拥抱这项技术，希望用其帮助人类攻克疾病，另外，也有不少科学家成立公司，将这项技术投入到新型药物、疗法、食品的研发之中，其中就包括两位顶尖华人科学家—— 麻省理工学院教授张锋（Feng Zhang）和哈佛大学教授刘如谦（David Liu）。

就在今天，由张锋和刘如谦等人共同创立的 Beam Therapeutics 对外宣布了最新的融资进展，高达 8700 万美元的 A 轮融资由 F-PrimeCapitalPartners 和 ArchVenturePartners 领投。

此外，哈佛大学也已经授予 Beam Therapeutics 公司全球授权，准许团队开发并商业化其一系列用于治疗人类疾病的革命性基因编辑技术。其中的关键技术就是被称为“ CRISPR 2.0 ”的碱基编辑（base editing）——这种基因编辑方法将有可能用于一系列目前还没办法彻底治愈的遗传疾病。

图丨Beam Therapeutics团队：CEO John Evans 及联合创始人刘如谦、Keith Joung、 张锋（从左至右）

“我们开发了可编程分子机器，它可以进入到细胞中选定的 DNA 位点，直接将一个碱基转换为另一个碱基，而不会造成 DNA 双链断裂”，刘如谦说。

这一获批的技术平台不仅能够实现碱基编辑，还能够通过使用其他的相关技术，扩大碱基编辑的作用范围，为基因编辑治疗创造更广泛的人类遗传条件。

“碱基编辑是一个强大的技术，可以处理其他基因编辑技术难以处理的大量遗传病”，哈佛大学技术发展办公室（Office Of Technology Development）商业发展主任 Vivian Berlin 说。

图丨Vivian Berlin

目前，Beam Therapeutics 专注于四大领域的发展：

• 基因矫正：修正致病的突变，引入临床上有益或起到抑制作用的变异；
• 基因调节：编辑基因的调控元件；
• 基因沉寂：引入终止密码子，从而关闭基因的翻译；
• 基因重编码：通过编辑密码子改变蛋白质的氨基酸序列。

（资料来源：Beam Therapeutics）

哈佛大学高级副教务长兼首席技术开发官 Isaac T. Kohlberg 对这一技术的评价颇高，“其中蕴藏的机会不仅是局限在疾病治疗上，而且可能从根本上改变医学实践。”

改变游戏规则的创新

众所周知，人类基因包含 60 亿个 DNA 碱基，这些化学碱基通过 A、C、G、T 来表达。这些碱基通过配对，比如 A 和 T、C 和 G，来组成 DNA 双螺旋结构。

但 DNA 序列有数以万计的变异都被认为会导致疾病。而大多数与疾病相关的人类 DNA 变异是出自于点突变（point mutations），或是基因组中单个碱基对（base pair）被另一个碱基对取代。在已知的与疾病相关的 5 万种人类基因变异中，有 32000 种是由点突变造成的，诸如神经退行性疾病（neurodegenerative）、代谢疾病、血液疾病、视力或听力丧失等疾病都榜上有名。

图丨遗传性疾病与基因突变有关 （资料来源：Beam Therapeutics）

使用 CRISPR 结合酶的基因组编辑技术如 Cas9 和 Cpf1，通过插入或删去多个核苷酸来改变基因的方式，已经展现出很大的发展前景，但如何干净、有效地校正单个核苷酸仍有许多困难，而哈佛大学授权给 Beam Therapeutics 公司的碱基编辑技术恰恰能解决这样的问题。

刘如谦将此技术比喻为在工作上找到了对的工具。现有的基因组编辑方法是企图改正点突变，包括使用 CRISPR／Cas9 系统，将 CRISPR 作为分子剪刀进行双链 DNA 断裂，然后依靠引入的 DNA 模板来指导校正。

然而，细胞内的双链断裂会触发末端连接过程，重新连接断裂末端，但会导致随机插入和删除。因此，点突变的精确校正通常必须与这些不希望产生的副产物展开竞争。此外，使用 CRISPR／Cas9 进行精确校正通常依赖细胞组分，这些成分在活跃的分裂细胞中存在。

刘如谦解释说：“相比于在特定的基因中修复造成疾病的突变，切割基因标靶点，更会破坏基因或造成基因突变变体。”

相比之下，刘如谦的哈佛实验室开发出了一种更精准地 DNA 编辑工具，可以用来修改 DNA 单碱基。这种名为“碱基编辑”的基因编辑方法将有可能用于一系列目前还没办法彻底治愈的遗传疾病。

碱基编辑事实上是将 CRISPR 进行改良后的版本，可以每次只对单碱基进行编辑，而不会造成 DNA 链断裂。这种方法之所以有效，是因为其实有时候 DNA 长链中只会有某一对碱基发生变异，这种现象正是“点突变”。

具体而言，研究团队对现有 CRISPR 技术做了修改，使其靶向特定的单碱基。新的基因编辑工具可以重构单碱基 A 的原子结构，使其重组为 G，从而触发细胞对其他 DNA 链进行修复以完成整个转换过程。而最终的结果就是 A-T 碱基对被成功转换为 G-C 碱基对。这种技术的精妙之处就在于，将基因编码中的错误进行重写，而不是像传统编辑方法那样对 DNA 片段整体进行剪辑或切除。

“标准的基因编辑方法，比如 CRISPR-Cas9，可能会对 DNA 双链结构造成破坏。但如果目标是要插入或敲除某些 DNA 碱基，这种方式还是非常有效的。”刘如谦表示。“但如果目标仅仅是修复某个点突变，碱基编辑无疑是一种更安全有效的方式。”

他认为，新的碱基编辑方法并不是要替代传统的 CRISPR 基因编辑技术，而是为治疗某些疾病提供其他可选的方案。打个很容易懂的比方：如果说 CRISPR 是一把剪刀，那碱基编辑则更像一支铅笔。

图丨Beam公司单碱基编辑技术示意（资料来源：Beam Therapeutics）

"在过去一年半的时间里，我们已经极大地扩展了碱基编辑技术的范围"，刘如谦说，"不仅扩大了它们的目标范围，还提高了他们的目标 DNA 特性、创造了新的碱基编辑种类，而这可能对基因疾病的治疗产生重大影响。"

"我们的终极目标是: 在一个未经修饰的生物体中，无论是人类、植物还是动物，都能够随意地、安全地、高效地将 DNA 碱基改变为另一个 DNA 碱基。如果我们能够达到这一目标，那人类社会将因此受益无穷"，刘如谦说。