▎药明康德/报道“当人们回想起这一届ASH年会时，可能会记得这是双特异性抗体对CAR-T疗法真正产生威胁的一届年会。“ 这是Vantage网站对本届ASH年会的描述。CAR-T疗法在2017年首度获批治疗血液癌症，激发了世界各地对CAR-T疗法的开发热潮。本届ASH年会上，多款CAR-T疗法最新的临床结果充分显示了它在治疗难治性血液疾病患者时表现出的优异疗效。不过CAR-T疗法复杂而漫长的生产流程，以及潜在致命的毒副作用仍然是限制其广泛应用的重要因素。双特异性抗体疗法是利用患者免疫系统中的T细胞杀伤肿瘤的另一种方法。它们的一端可以与癌细胞表面的抗原相结合，另一端则通过T细胞表面的T细胞受体（通常为CD3）结合，将T细胞募集到癌细胞附近，激活T细胞对癌细胞的杀伤。本届ASH年会上多款双特异性抗体的临床试验表明，它们可以在治疗难治性血液疾病，甚至是对CAR-T疗法产生耐药性的患者中产生良好的效果。下面我们来看看这两类疗法在ASH年会上的最新进展：CAR-T疗法：多款在研疗法接近上市，中国公司崭露头角 在2017年诺华（Novartis）公司的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta获批之后，近两年来并没有新的CAR-T疗法获得FDA的批准。这一状况明年有望得到改变，从今年年底到明年年中，可能有4款CAR-T疗法向FDA递交生物制品许可申请（BLA）。如果它们都能够顺利获批，将把获批CAR-T疗法的数目增加200%。
百时美施贵宝（BMS）公司靶向CD19的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，又名JCAR017），在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的关键性临床试验中达到73%的总缓解率（ORR）和53%的完全缓解率（CR）。在安全性方面，这款CAR-T疗法产生的严重（3级以上）细胞因子释放综合征（CRS）只在2%的患者中出现，只有10%的患者出现3级以上严重神经毒性。BMS计划在今年年底之前向美国FDA递交BLA。 
▲Liso-cel临床试验结果（图片来源：参考资料[2]） 而BMS公司与bluebird bio公司合作开发，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121），在治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的关键性2期临床试验中，也达到73.4%的ORR，CR达到31.3%。这款CAR-T疗法有望在明年初递交BLA。 
▲Ide-cel临床试验结果（图片来源：参考资料[2]） 吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite Pharma公司开发的靶向CD19的CAR-T疗法KTE-X19，在治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）患者的关键性2期临床试验中，达到93%的ORR和67%的CR。在安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。吉利德科学今天已经向美国FDA递交了KTE-X19的BLA。它有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。 药明康德相关阅读：ASH | 吉利德科学双喜临门，两款CAR-T疗法进展积极 ASH开幕首日，杨森（Janssen）公司和南京传奇公司合作开发的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）闪亮登场。这款携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法，在治疗R/R MM患者的CARTITUDE-1临床试验中，达到100%的ORR和69%的CR。这款CAR-T疗法有望在明年晚些时候递交BLA。 
▲JNJ-4528在CARTITUDE-1临床试验中的疗效结果（图片来源：参考资料[3]） 多家中国公司公布CAR-T疗法临床进展 日前在Nature Reviews Drug Discovery上发表的癌症免疫疗法综述发现，中国的在研癌症免疫疗法中，细胞疗法的数目高达367种，占癌症免疫疗法的61%。除了上面提到的南京传奇以外，多家中国医药公司开发的CAR-T疗法在ASH亮相。它们包括药明巨诺公司的靶向CD19的CAR-T疗法JWCAR029，西比曼生物科技集团的靶向BCMA的CAR-T疗法C-CAR008，信达生物和驯鹿医疗共同开发，靶向BCMA的CAR-T疗法，这些CAR-T疗法都在治疗R/R MM患者的早期临床试验中获得积极结果。 此外，亘喜生物在ASH年会上公布了FasTCAR-19、Dual CAR-19-22和Dual CAR-BCMA-19三个候选产品的最新临床试验进展。中国武汉的华中科技大学和Cellyan Therapeutics公司联合进行1期临床试验中，靶向BCMA和CD38的双靶点CAR-T疗法也表现出优异的早期疗效。在CAR-T疗法的设计上，多家中国公司使用了双抗体蛋白域的CAR-T设计，这种设计用于靶向统一抗原，可能提高对抗原结合精准度（例如JNJ-4582）；而如果靶向不同抗原，可能帮助克服癌细胞的耐药性，并且降低CAR-T疗法的毒副作用（例如亘喜生物的Dual CAR-12-22，Dual CAR-BCMA-19，和靶向BCMA和CD38的双靶点CAR-T疗法）。在改进CAR-T疗法的研究中，中国公司正在发挥重要的推动作用。 
▲JNJ-4528结构特征（图片来源：南京传奇官网）
ASH开幕首日，罗氏（Roche）公布了两款CD20-CD3双特异性抗体的最新临床试验结果。Mosunetuzumab和CD20-TCB是两款具有不同结构的T细胞连接器（T-cell engager, TCE）。它们目前都在临床试验中，作为单药疗法或者组合疗法，治疗惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
▲Mosunetuzumab和CD20-TCB简介（图片来源：参考资料[1]）Mosunetuzumab在惰性NHL患者中达到62.7%的ORR和43.3%的CR，在侵袭性NHL的ORR和CR分别为43.3%和19.4%。
▲Mosunetuzumab在惰性和侵袭性NHL患者中的疗效数据（图片来源：参考资料[4]）
而CD20-TCB与抗CD20抗体Gazyva（obinutuzumab）联用，治疗R/R B细胞NHL患者的临床试验中，达到54%的ORR和46%的CR。
▲CD20-TCB的临床试验结果（图片来源：参考资料[1]）
BMS公司除了拥有CAR-T疗法，也开发了名为CC-93269的T细胞结合器。这是一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，具有两个与BCMA结合的抗体蛋白域。
▲CC-93269简介（图片来源：参考资料[2]）
在治疗R/R MM患者的1期临床试验中，高剂量的CC-93269能够达到88.9%的ORR，和44.4%的CR。在安全性方面，出现3级以上CSR的患者比例只有3.3%。
▲CC-93269早期临床结果（图片来源：参考资料[2]）
再生元（Regeneron）公司在ASH年会上公布了两款双特异性抗体的临床试验结果。其中，CD20-CD3双特异性抗体REGN1979在治疗多种B细胞NHL患者时表现出良好的效果。例如，治疗滤泡性淋巴瘤（FL）患者时达到95%的ORR和77%的CR，在治疗接受过CAR-T疗法治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者时也能够达到50%的ORR和25%的CR。
▲REGN1979的抗癌活性总结（图片来源：参考资料[7]）
而该公司开发的BCMA-CD3双特异性抗体REGN5458在治疗R/R MM患者时，也表现出良好的疗效。
此外，Xencor公司的CD20-CD3双特异性抗体 XmAb13676在治疗R/R DLBCL患者时，以及Genmab公司的CD20-CD3双特异性抗体GEN3013在治疗R/R B细胞NHL患者时，都表现出可喜的抗癌活性。
▲XmAb13676的抗癌活性（图片来源：参考资料[5]）
▲GEN 3013的抗癌活性（图片来源：参考资料[11]）
这些出色结果显示，双特异性抗体有望在治疗血液癌症方面，成为CAR-T疗法之外一种重要的免疫疗法模式。
（限于篇幅，本文无法对所有疗法进行详细介绍，请参照参考资料查询介绍各个疗法的PPT文件）
在ASH年会上，多家生物技术公司介绍了它们的突破性进展。这些研究虽然处于早期阶段，但是如果获得成功，将改变血液癌症或疾病的治疗方式，下面我们来介绍两项突破性研究。Fate Therapeutics：使用诱导多能干细胞生成“即用型”细胞疗法
CAR-T疗法虽然在治疗血液癌症方面具有出色的疗效，但是它需要从患者体内获取T细胞，在体外进行基因工程改造和扩增，再输回患者体内。有些患者因为多种原因无法提供足够数量的T细胞，因此无法从这一疗法中获益。而且这种CAR-T疗法的制造工艺复杂而且漫长。因此，开发“即用型”CAR-T疗法是解决CAR-T疗法应用瓶颈的重要方向。
Fate Therapeutics公司开发“即用型”CAR-T疗法的策略是通过对诱导多能干细胞（iPSC）进行基因工程改造，筛选并保存能够扩增并且可以分化为T细胞和天然杀伤（NK）细胞的iPSC细胞系。这些iPSC细胞系经过基因工程的改造，分化生成的T细胞或NK细胞不会导致患者的免疫排斥反应，而且可以表达各种不同的治疗性蛋白。然后在需要时，它们可以被扩增，分化成为“即用型”T细胞或NK细胞疗法。
▲iPSC细胞产品技术平台（图片来源：Fate Therapeutics公司官网）
在ASH年会上，Fate Therapeutics公司公布了使用iPSC细胞分化成的NK细胞疗法FT500和FT516的1期临床试验结果。该公司的新闻稿指出，这是世界上首款通用的“即用型”iPSC分化的NK疗法。FT500是iPSC细胞分化形成的NK细胞疗法，FT516在FT500的基础上在细胞表面表达了无法被切割的CD16受体，从而优化了抗体介导的细胞毒性（ADCC）。
初步试验结果表明，接受FT500的12名实体瘤患者没有表现出剂量限制毒性和FT500相关的严重不良事件。注入患者体内的FT500细胞并没有激发患者免疫系统对它们的排斥反应。
目前大多“即用型”细胞疗法仍然需要依靠健康供体提供T细胞，而使用iPSC细胞可以避免使用供体提供细胞的局限性，这一研究仍然处于早期阶段，如果成功，将给细胞疗法带来革命性的改变。
▲iPSC分化产生的细胞疗法能够给细胞疗法领域带来革命性的改变（图片来源：Fate Therapeutics公司官网）
Forty Seven：改变造血干细胞移植的治疗范式
提到Forty Seven公司，人们可能首先想到的是该公司开发的抗CD47抗体magrolimab在治疗癌症方面的应用。这款靶向“别吃我“信号的抗体与azacitidine联用，在骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的1b期试验中，表现出优于azacitidine单药疗法的治疗效果。然而，magrolimab的应用不只限于杀伤癌细胞。它可能成为改变造血干细胞移植手术范式的重要手段。
造血干细胞移植是治疗，甚至治愈多种血液癌症的重要方法。然而，在移植造血干细胞之前，患者需要接受化疗或放疗清除体内已有的造血干细胞。这一处理手段毒性很大，很多患者因为身体原因，无法接受化疗或者放疗，从而无法接受造血干细胞移植，错失治愈疾病的机会。
▲使用抗体疗法清除造血干细胞（图片来源：Forty Seven公司官网）Forty Seven公司解决这一难题的策略是不用化疗或者放疗，而是使用抗体特异性消除体内的造血干细胞。该公司开发出一种靶向cKIT的人源化单克隆抗体。它与造血干细胞表面表达的从cKIT抗原相结合能够诱导巨噬细胞吞吃造血干细胞。CD47是细胞表面表达的“别吃我”信号，它可以抑制巨噬细胞的吞噬功能。将抗CD47抗体与抗从cKIT抗体联用，可以增强巨噬细胞吞噬造血干细胞的能力，从而达到清除体内造血干细胞的效果。
该公司的人源化抗cKIT抗体FSI-174，在非人灵长类动物模型中，与抗CD47抗体magrolimab联用，能够显著清除动物体内的造血干细胞。而且，动物体内的成熟免疫细胞并没有被清除。
▲FSI-174在非人灵长类动物模型中，清除造血干细胞（图片来源： Forty Seven公司官网）下一步，Forty Seven公司将开展临床试验，检验这一造血干细胞清除方法在人体中的安全性和效果。如果在人体试验中获得成功，它有可能大幅度提高适于接受造血干细胞移植的患者比例。参考资料：
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[7] Clinical Activity of REGN1979, a Bispecific Human, Anti-CD20 x Anti-CD3 Antibody,
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[9] Off-the-shelf Cell-based Cancer Immunotherapy Developing First-of-kind Cell Products using Clonal Master iPSC Lines. Retrieved December 10, 2019, from https://ir./static-files/6de763ae-40aa-4629-a0d6-215492f43f94
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