β-内酰胺类抗菌药物作为临床中品种最多、应用最为广泛的一类抗菌药物,由于常年应用于临床,目前,细菌对此类药物的耐药性也比较严重。常见的细菌耐药机制有多种,如产生灭活酶、降低细胞膜的通透性、增强主动外排机制、改变药物靶点等。其中,产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物的主要耐药机制。然而,β-内酰胺酶抑制剂为β-内酰胺类药物继续发挥抗菌活性提供了可能。那么,我们对β-内酰胺酶抑制剂到底了解多少呢,小编为大家整理了相关内容。说到β-内酰胺酶抑制剂,首先要知道的是β-内酰胺酶。β-内酰胺酶的耐药机制主要是通过水解β-内酰胺环中的酰胺键,使β-内酰胺类抗菌药物开环失活。β-内酰胺酶种类繁多,有890多种结构,其分类方法亦有多种,其中引用较多的两种方法有:Bush分类法和Ambler分类法。主要是根据β-内酰胺酶的底物、生化特征及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法,将β-内酰胺酶分为四类:第一类:头孢菌素酶(AmpC酶),通常由染色体介导,对第一、二、三代头孢菌素水解能力强,主要由铜绿假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌等细菌产生。第二类:青霉素酶和超广谱酶,包括青霉素酶、广谱酶及超广谱酶(ESBLs)、非金属型碳青霉烯酶(分为A类和D类)。此类青霉素酶可被克拉维酸抑制。ESBLs由质粒介导,能水解青霉素类、头孢菌素和单环酰胺类等,对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱,可被酶抑制剂所抑制,常见于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌等肠杆菌科细菌。A类碳青霉烯酶可部分被克拉维酸所抑制,D类碳青霉烯酶(OXA酶)对苯唑西林水解活性强,主要见于不动杆菌细菌,酶抑制剂对其没有很好的抑制作用。第三类:金属型碳青霉烯酶,可水解碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类,不能被酶抑制剂抑制。常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠杆菌科细菌。此类分类法主要是根据β-内酰胺酶末端的氨基端序列特征的分子生物学分类法,将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶(A、C、D类)和金属酶(B类),具体见表1。A类酶:与Bush第二类酶相似,包括青霉素酶、广谱酶及超广谱酶(ESBLs)、非金属型碳青霉烯酶。C类酶:为头孢菌素酶,对头孢噻吩、头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶等耐药,水解头孢菌素的能力强于青霉素,不被克拉维酸所抑制,常见于肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等。D类酶:为OXA酶,可水解青霉素类、碳青霉烯类抗菌药物,主要来自于不动杆菌和铜绿假单胞菌。B类酶:为锌依赖型水解酶,分为B1、B2、B3三类。B2类以单锌结合方式水解碳青霉烯类,对青霉素类、头孢菌素类作用较弱,B1和B3以双锌结合方式水解所有β-内酰胺类(除单环内酰胺类)。亲丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂 |
| 金属型β-内酰胺酶抑制剂 | A类 | C类 | D类 |
| B1类 | B2类 | B3类 | TEM型 | AmpC | OXA-1 |
| Bcll | CphA | L1 | SHV型 | P99 | OXA-5 |
| CcrA |
| FEZ-1 | Sme-1,-2,-3 | GC1 | OXA-10 |
| VIM-2 |
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| NmcA |
| OXA-18 |
| IMP-1 |
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| IMI-1,-2 |
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| BlaB |
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| SFC-1 |
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| GIM-1 |
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| GES型 |
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| SPM-1 |
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| KPC-2至-10 |
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| BS3 |
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| Bla1 |
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| CTX-M型 |
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| PC1 |
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| 目前临床应用的β-内酰胺酶抑制剂都是与β-内酰胺类抗菌药物组成复合物发挥抗菌治疗效果。其中,β-内酰胺酶抑制剂按照作用机制可分为不可逆性与可逆性两类。不可逆性酶抑制剂可与酶结合,形成难以逆转的复合物,使酶失活。由于复合物结合牢固,只有水解酶抑制剂方可释放灭活的酶,因此,这种抑制作用也称为自杀式抑制,常见的此类酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。可逆性酶抑制剂可与细菌的β-内酰胺酶活性部分可逆性结合,发挥抑制作用,自身结构不会被破坏,具有长效抑酶作用。此类酶抑制剂常见的有阿维巴坦。下面,我们用两张表格来对比临床中常见β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂的抗菌作用。表3 临床常见β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物的药物特性对比
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