【病例分享】24d 女婴反复发生低血糖 23d 1 例

作者：杨琳，杨晓燕，石晶，熊英。

四川大学华西第二医院

摘自《临床儿科杂志》2016年第3期

病史

患儿，女，24d。因反复发生低血糖 23d 入院。

患儿生后 1h 监测血糖 0.6mmol/L，住当地医院治疗后仍反复低血糖发作，并出现嗜睡、反应差。

患儿为 G1P1，孕 38+2 周剖宫产娩出，出生体质量 4.8kg，无宫内窘迫及窒息史。

母孕期合并妊娠期糖尿病。父母亲均无糖尿病家族史，非近亲结婚。

入院查体

体温 36.5℃，心率 131次/min，呼吸 40 次/min，血压 70/42mmHg，体质量 5.33kg。反应差，未见皮疹及皮下出血。心肺腹体检未见异常。肌张力可，原始反射可引出。入院后予静脉输注葡萄糖，速度约为 8mg/（kg·min），配合母乳喂养仍反复低血糖发作。

辅助检查

血糖波动在 2.38~3.79mmol/L，

胰岛素波动在 38.5~196.8μIU/mL。

肝功能检查示丙氨酸转氨酶（ALT） 234U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）186U/L。

血常规、血气分析、血电解质、乳酸、血氨、血脂、尿素、丙酮酸、β-羟丁酸、皮质醇、TORCH 全套检查均无明显异常。

腹部 CT 平扫未见异常。

头颅磁共振成像（MRI）示双侧顶枕叶和胼胝体背部异常信号影，提示低血糖脑损伤改变可能。

初步诊断

临床高度怀疑先天性高胰岛素血症（CHI）

基因检测

经家长知情同意后，采集患儿 EDTA 抗凝血 2mL 送至复旦大学附属儿科医院分子诊断中心进行基因检查。对外周血基因组 DNA 提取后进行 PCR 扩增及测序，并与标准序列对比，发现 ABCC8 单一杂合突变位点（p.R1538Q），碱基改变为c.4613G > G/A（图 1）。

最终诊断

先天性高胰岛素血症（CHI）

治疗与随访

确诊时患儿葡萄糖输注速度为 10mg/（kg·min），配合母乳喂养、加用生长抑素 10μg/（kg·min），静脉葡萄糖输注速度逐渐降至 5mg/（kg·min）；5d 后停用生长抑素，改为口服二氮嗪（25mg/次，每天 2 次）、氢氯噻嗪及硝苯地平，患儿血糖逐渐正常，提示二氮嗪治疗有反应，逐渐减停静脉葡萄糖输注后出院。

患儿出院后继续服用二氮嗪（25mg/次，bid）；家庭自行监测血糖均正常。3 月龄 Gesell 发育量表评估：动作能发育商（developmental quotient，DQ）79、应物能 DQ 63、言语能 DQ 68、应人能 DQ 70，开始神经康复训练。5 月龄 Gesell 发育量表：动作能 DQ 84、应物能 DQ 65、言语能 DQ 70、应人能 DQ 80，仍遗留有轻微脑损伤。6 月龄空腹胰岛素 4.44μIU/mL，同步血糖 4.0mmol/L ；腹部彩色超声未见异常。目前患儿仍持续口服二氮嗪（20mg/ 次，bid），血糖均正常，仍在随访中。因经济原因父母未行基因检查。

讨论

CHI 是一组具有遗传异质性、组织学异质性、临床表现异质性的综合征。约 45% ~ 55% 的 CHI 被证实存在基因突变。迄今已发现 9 种基因突变与 CHI 相关（表 1），分为两大类：与离子通道病相关的 ABCC8、KCNJ11 基因；与代谢病相关的 GLUD1 、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A 和 HNF1A 基因。其中 ABCC8 和 KCNJ11 基因突变占 40% ~ 45%。CHI 病理学类型可分为弥漫性、局灶性和非典型性。

ABCC8 和 KCNJ 11 基因突变是 CHI 最常见的病因，在二氮嗪治疗无反应的 CHI 检出率高达 82% ~ 91%。ABCC8 和 KCNJ11 基因位于染色体 11p15.1，编码 ATP 敏感钾离子通道（adenosine triphosphate sensitive potassium channel，KATP 通道），其中 ABCC8 基因编码磺酰脲受体-1 通（sulfonylureas receptor 1 channel，SUR1 通道）亚单位，KCNJ11 基因编码内向整流钾离子通道（inward rectifier potassium channel 6.2，Kir6.2 通道）亚单位。突变发生时，KATP 通道功能受影响，胰岛 β 细胞膜持续去极化，导致胰岛素大量分泌。两种基因突变均多为隐性突变，常引起严重的 CHI；少部分为显性突变，临床表现较轻。隐性和显性突变最大的不同在于能否形成正常的 KATP 通道，因而二氮嗪治疗反应有差异，一般显性突变二氮嗪的治疗反应好。还有小部分突变表现为父源性突变杂合缺失，为隐性遗传，二氮嗪治疗反应差，但多为手术可根治的局灶性病变。

GLUD1 基因激活突变引起的高胰岛素血症/高氨血症综合征（hyperinsulinism hyperammonemia syndrom，HI/HA）为第二常见的 CHI。GLUD1 基因位于染色体 10q23.3，编码谷氨酸脱氢酶（glutamic dehydrogenase，GDH），突变多为散发，也可为常染色体显性遗传。该基因激活突变造成 GDH 活性增加，ATP 大量合成，导致胰岛素大量分泌。亮氨酸可与 GDH 变构位点结合增加其活性，故大量摄入蛋白质会促进胰岛素分泌。GDH 同时参与尿素循环，临床上伴有中度高氨血症（血氨 100 ~ 200μg/dl），机制尚不明确。这类 CHI 通常较轻且不会在新生儿期发病，二氮嗪治疗反应好，需严格限制蛋白饮食。

GCK 基因位于染色体 7p15.3 ~ p15.1，编码葡萄糖激酶（glucokinase，GCK），突变为常染色体显性遗传。GCK 是胰岛 β 细胞内的高血糖感受器，也是糖酵解的限速步骤。该基因激活突变增加 GCK 对葡萄糖的亲和力并调低胰岛素分泌的血糖阈值，促进胰岛素分泌。这类 CHI 表现多样，多为轻型，二氮嗪治疗多有反应。

HADH 基因位于染色体 4q22 ~ 26，编码L-3- 羟酰基辅酶 A 脱氢酶（L-3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase，HADH），突变为常染色体隐性遗传，多见于父母近亲结婚。HADH 在禁食、高热、运动增加时促进脂肪酸 β 氧化，可直接抑制 GDH 的活力。该基因失活突变导致 GDH 活性增加，促进胰岛素分泌，故对亮氨酸也敏感，需限制蛋白饮食。这类 CHI 不伴高氨血症，机制不详。临床上可表现为严重新生儿期起病的 CHI，也可表现为轻型发病晚的 CHI，二氮嗪治疗有反应。对父母为近亲结婚，表现为隐性遗传且二氮嗪治疗有反应的患儿应常规筛查该基因。

SLC16A1 基因位于染色体 1p13.2 ~ p12，编码单羧酸转运蛋白-1（monocarboxylate transporter-1，MCT1），突变为常染色体显性遗传。MCT1 在胰岛 β 细胞内几乎不表达。该基因激活突变使 MCT1 在胰岛 β 细胞内表达增加，将剧烈运动时产生的丙酮酸和乳酸转运入线粒体内，大量合成 ATP，致使胰岛素大量分泌。常在剧烈运动 30min 内发生低血糖。尽管这类 CHI 多较严重，但通常不需药物治疗，避免剧烈运动多能防止低血糖发作。

UCP2 基因位于染色体 11q13，编码解偶联蛋白 2（uncoupling protein-2，UCP2），突变为常染色体显性遗传。UCP2 通过消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，使利用质子浓度差驱动的氧化磷酸化过程减慢，阻碍 ATP 正常产生。其失活突变使 ATP 合成增加，胰岛素大量分泌。这类 CHI 对二氮嗪治疗有反应。

HNF4A 和 HNF1A 基因分别编码肝细胞核因子 4a（hepatocyte nuclear factor 4a，HNF4a）、肝细胞核因子 1a（hepatocyte nuclear factor 1a，HNF1a），均为胰岛素分泌的核激素受体。HNF4A 基因位于染色体 20q13.12，HNF1A 基因位于染色体12q24.2，突变为常染色体显性遗传。其突变除证实与 CHI 发病相关外，还分别与青少年发病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）中的 MODY1、MODY3 发病相关，机制尚不清楚。这类 CHI 多为大于胎龄儿，多于新生儿期（1 周内）起病，且二氮嗪治疗有反应，临床表现从轻型暂时性 CHI 到需药物治疗的严重持续性 CHI不等。

一旦临床考虑 CHI，应尽快完善患儿及父母的基因检查。早期完善基因检查能帮助确诊 CHI，也可预估二氮嗪治疗反应。同时对基因检查提示局灶性病变者也可考虑手术治疗。但目前 50%CHI 尚未发现具体的基因突变，且其基因突变的遗传方式并不严格遵守经典遗传模式；即使检测到基因突变，也不一定能准确代表 CHI 的基因突变类型或明确其遗传方式，同种基因突变可能有不同临床表型，病变类型也可能不同。因而在血糖控制和完善基因检查后仍应进行二氮嗪试验性治疗，将基因结果结合二氮嗪试验性治疗反应、临床表现、实验室检查、影像学检查综合判断，才能为 CHI 制定最佳的远期临床管理策略。

本例患儿生后早期即出现反复发作的严重低血糖，基因检测发现 ABCC8 单一杂合突变位点（p.R1538Q），确诊 CHI。查人类基因突变数据库（human gene mutation database，HGMD）为显性遗传突变，表现为轻型 CHI，二氮嗪治疗有效。该基因突变既往已报道 2 个家族共 3 例新生儿，均为男性，生后即发病。2 例患儿为大于胎龄儿，需使用二氮嗪治疗，另 1 例体质量正常，未用二氮嗪治疗病情就得以控制。提示 CHI 基因表观型的异质性。我国的 CHI 基因分析研究显示，我国突变类型与 KATP 通道相关的ABCC8、KCNJ11 基因突变常见，其中 ABCC8 基因突变最常见，与国外报道相同；不同之处在于我国父源性遗传 ABCC8、KCNJ11 单基因突变最常见，超过一半患儿被证实为局灶性病变，且二氮嗪治疗反应较好。

CHI 二氮嗪治疗起效慢、反应不确定，早期可能难以控制低血糖，因而应尽早完善 CHI 患儿及父母的基因检查，协助判断二氮嗪可能的治疗反应，指导 CHI 临床管理。且基因检查还具有遗传咨询及产前诊断价值。此外，目前约 50%CHI 仍未发现相应的基因突变，积极完善基因检查并建立 CHI 基因数据库，才能更好地认识基因突变与 CHI 的关系。