重磅：WHO发布耐药结核病治疗新变化的快速通告

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继2018年8月发布《MDR/RR-TB 治疗重大变化的快速通告》、2019年3月正式发布《耐药结核病整合版治疗指南》后，世界卫生组织基于新的临床研究和真实世界的数据，对耐药结核病治疗进行了再次更新，并于近日发布了《耐药结核病治疗新变化的快速通告》。完整版《耐药结核病治疗整合版指南（2020年）》及其配套的伙伴手册预计于2020年第一季度由WHO发布。临床中心刘宇红主任作为WHO“指南制定小组（GDG）”成员，参加了世卫组织11月12-14日在日内瓦举办的指南更新专家研讨会。结核帮第一时间分享“快速通告”的中文摘译，欢迎大家留言发表您对新变化的观点。

世界卫生组织快速通告：对于耐药结核病治疗的关键改变

背景

结核病（TB）仍然是全球公共卫生的威胁，并且位居全球致死性传染病的首位。2018年估算有1000万结核病新发病例，150万人死于结核。每年估约50万例新发耐多药和利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）病例，然而，各国报告显示，2018年仅三分之一的病例接受了治疗。

近年来，随着不断改进的诊断方法和更有效药物的可及性取得了重大进展，许多国家MDR/RR-TB患者得到早期发现，并取得更高的治疗成功率。然而，这些成果尚未在全球范围内实现，2018年的报告显示，MDR/RR-TB患者的的总体治疗成功率为56%，XDR-TB仅为39%。

为会员国和其他相关机构提供公共卫生服务的循证医学指南，是WHO的核心职责之一。为了支持世界各国应对结核病和耐药结核病的挑战，WHO全球结核病规划项目定期发布循证医学指南，采用国际证据推荐分级的评估、制定与评价(Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, GRADE）方法对科学证据进行评估。

WHO基于循证依据的耐药结核病治疗指南于2018年12月发布，并纳入2019年3月发布的整合版指南中。随后，通过国家结核病项目、研究人员和技术合作伙伴以及2019年8月世卫组织公开征集的数据，向WHO提供了MDR/RR-TB和XDR-TB治疗的新证据。对采用长程（>18个月）和短程（<12个月）MDR-TB病治疗方案治疗的患者新数据进行核实后，一并纳入原先建立的单个病例数据库（IPD，目前包括来自40个国家、55项不同研究的超过13,000个病例记录），以帮助制定WHO耐药结核病指南。

遵循荟萃分析的国际标准来评估治疗方案或药物组合对患者治疗结局的相对贡献。WHO于2019年11月12日至14日召集了一个独立的指南制定小组（GDG），使用GRADE分级系统对这些分析的结果进行评估。详细的建议将在2020年WHO整合版指南的更新中发布，而这一新版指南也将取代所有以前和当前的WHO耐药结核病治疗指南。

本次快速通告旨在向国家结核病项目和其他相关机构通报MDR/RR-TB和XDR-TB治疗的关键变更，以便在国家层面进行快速过渡和重新规划。

关键更新

1） 适用于MDR/RR-TB患者的含贝达喹啉的全口服短程化疗方案

南非结核病项目的数据可用于评估含贝达喹啉全口服短程化疗方案与使用注射剂的标准短程方案相比是否能安全改善患者结局。该数据库排除了XDR-TB患者、重症肺外结核患者，且包括71%的HIV感染者。

结果显示，贝达喹啉替代注射剂方案可显著改善MDR/RR-TB患者的治疗成功率，并显著降低MDR/RR-TB患者失访率，上述方案适用于既往未暴露于二线药物且已证实对氟喹诺酮类药物敏感的患者。无论患者是否合并HIV感染，治疗结局均是相似的。

证据评估显示，在符合标准的MDR/RR-TB患者中，可以使用含贝达喹啉的全口服短程化疗方案代替标准的含注射剂的短程化疗方案。由于数据缺乏，仍需在实施性研究条件下对上述方案的疗效、安全性和耐受性及时评估。

 2）全新化疗方案-BPaL

TB Alliance开展的单臂、开放标签Nix-TB研究数据可用于评估6-9个月含贝达喹啉、PA-824和利奈唑胺组成的化疗方案较其他方案是否能安全地改善XDR-TB患者的治疗结局。 为此，将Nix-TB研究的BPaL方案数据与IPD数据进行匹配比较。

BPaL方案在南非的XDR-TB患者中使用时显示出很高的治疗成功率。研究设计的局限性、小样本量（108例）、不良事件（包括骨髓抑制、肝脏毒性、外周神经和视神经病变）限制了该方案在全球的推广。但是，BPaL方案可在符合WHO标准的实施性研究条件下（以患者为中心关怀支持、入组适宜患者、规范的临床操作、积极开展抗结核药物安全性监测和管理、治疗监测、治疗结局评估、详尽且标准化数据采集）使用。

XDR-TB患者药物选择受限及疾病危害对临床医生和国家结核病规划提出了多重挑战。 目前，使用BPaL治疗XDR-TB患者的经验有限，基于WHO修订后抗结核药物分组的前瞻性全口服长程化疗方案治疗的数据尚未公布。尽管如此，对于根据现有建议无法组成有效方案的患者，尽管存在潜在危害，BPaL方案仍可为患者带来获益且会被主流观点接受。在采用BPaL治疗的患者中应征得患者的知情同意，对潜在的获益和危害进行充分沟通，并积极开展抗结核药物安全性监测和管理。同时，须注意该方案在动物研究中观察到生殖毒性，而对人类男性生育力的潜在影响尚未进行充分的评估。

总结

在国家规划框架内，所有MDR/RR-TB患者（包括对氟喹诺酮类药物耐药患者）均可从长程或短程全口服化疗方案中获益。

• XDR-TB、重症肺外结核、对氟喹诺酮类药物耐药或已接受二线药物治疗的MDR/RR-TB患者将从基于WHO2018年推荐的药物分组的个体化长程治疗方案中获益；

• 对既往未接受过二线药物治疗（包括贝达喹啉）且无氟喹诺酮类药物耐药、非广泛结核病变或重症肺外结核的MDR/RR-TB患者，首选含贝达喹啉的全口服短程化疗方案；并建议在国家结核病防治规划中对这部分患者逐步停用含注射剂的短程化疗方案。

• 在对MDR/RR-TB患者进行含贝达喹啉全口服短程化疗前须进行快速药敏试验，特别注意须排除氟喹诺酮耐药患者。

• 对于治疗方案中对其他药物耐药概率较高的或确认耐药的患者，可根据二线抗结核药物的优先分组进一步调整含贝达喹啉的全口服化疗方案。但是目前修订后的化疗周期<12个月方案的有效性，安全性和耐受性尚不清楚，须在实施性研究条件下进行评估。

• BPaL方案可在实施性研究条件下用于既往未使用贝达喹啉和利奈唑胺（定义为少于2周）治疗的XDR-TB患者。在获得关于疗效和安全性的其他证据之前，该方案不会在全球范围内成为规划层面的常规化疗方案。然而，对于无法根据现有建议设计有效治疗方案的患者，BPaL方案可视为基于主流伦理标准下的最后选择。

• 应根据患者偏好和临床判断、药敏试验结果，患者治疗史和疾病的严重程度和部位制定合适的化疗方案。

• 所有治疗应按照WHO推荐的标准进行，包括以患者为中心的关怀支持，必要的知情同意、规范的临床操作、积极开展抗结核药物安全性监测和管理以及定期的患者监测以评估方案有效性。

下一步工作计划

2020年整合版耐药结核病治疗指南将取代所有以前和当前的WHO耐药结核病治疗的所有指南，将包括更新的循证基础上的、以问题为导向的指导性建议。包括使用贝达喹啉超过6个月及同时使用贝达喹啉和德拉马尼的建议。

• 2020年整合版指南将伴随着配套手册的更新，并提供有关患者选择，方案设计，药物剂量，患者管理以及计划监测和评估的更多详细信息。
• 鼓励国家结核病项目及其利益相关者在开展改良短期方案或BPaL方案的实施性研究之前征求WHO和技术合作伙伴的建议。 为了促进此类研究，热带疾病研究和培训特别计划（TDR）与WHO的全球结核病项目和其他技术合作伙伴密切合作，开发ShORRT11（利福平耐药结核病的短期全口服方案），这是一项实施/操作研究包，用于评估耐药结核病患者使用全口服短期药物治疗的有效性、安全性、可行性、可接受性、成本和影响（包括生活质量）。
• WHO将于2020年召开一次全球会议，向会员国、技术伙伴、捐助方和民间组织通报最新指南的主要变化。会议旨在支持各国更新其国家指南，为方案预算提供信息，并推动监测系统能够更好应对耐药结核病治疗方案的转变。

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