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韩涛, 刘磊 天津市第三中心医院 天津市人工细胞重点实验室 天津市肝胆疾病研究所 卫生部人工细胞工程技术研究中心 天津医科大学三中心临床学院 肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。肝衰竭患者病死率高，其诊治一直是临床实践中的热点和难点，备受相关领域专家的重视，虽然近些年取得了很大的进展，但是仍然存在很多问题，有待进一步加强临床与基础研究。 1 肝衰竭的分类与定义 肝衰竭的分类及其定义一直是国内外有争议的问题，近些年来随着东西方学术交流的加强以及新的循证医学证据的增加，共识逐渐增多，但仍有不少分歧。依据我国《肝衰竭诊治指南（2018年版）》，肝衰竭可分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。 1.1 急性肝衰竭 急性肝衰竭的诊断标准国际上尚未完全统一，国内外对是否有基础肝病的认识以及急性发作的时间尚存在差异。我国新版肝衰竭诊治指南仍然延续2012年版急性及亚急性肝衰竭的定义：急性肝衰竭是指急性起病，无基础肝病史，2周以内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭；而亚急性肝衰竭是指起病较急，无基础肝病史，2～26周出现肝功能衰竭的临床表现，伴或不伴有肝性脑病。国际肝病学会小组委员会（1999年）将超急性肝衰竭的病程定义为小于10 d，暴发性肝衰竭为 10～30 d，而亚急性肝衰竭的病程则为 5～24周。肝性脑病对于急性肝衰竭的诊断非常关键，但早期神志改变十分轻微，需要密切监测。严重急性肝损伤表现为肝损伤指标（血清转氨酶）升高及肝功能受损［黄疸及国际标准化比值（INR）＞1.5］，常出现在肝性脑病发生之前，如何预判与防止此类患者发生急性肝衰竭是十分重要的问题。 急性肝衰竭相对较为少见，理论上患者平素肝脏组织与功能完全正常，然而在临床上如何判断是否其基础肝脏完全正常存在一定困难，有些病例需要与有肝病基础的慢加急性肝衰竭（ACLF）鉴别。此外，亚急性肝衰竭的临床及影像学表现与肝硬化相似，亚急性肝衰竭可能会误诊为肝硬化。因此临床上需要仔细区分，必要时需要病理学证据。东西方学者对基础肝病及急性发作重视程度的侧重点也存在一定差异，2017年欧洲肝病学会急性（爆发性）肝衰竭治疗实践指南将慢性自身免疫性肝炎、Wilson 病和Budd-Chiari综合征出现肝性脑病急性表现的患者也视为急性肝衰竭。 1.2 慢加急性肝衰竭(ACLF) ACLF的诊断标准一直是关注的热点问题，尽管东西方学者的共识已经不断增加，但争议仍然很大。目前国际上主要有亚太肝病学会ACLF协作组、欧洲慢性肝衰竭协作组和北美终末期肝病协作组各自定义的ACLF。上述定义重点涵盖的基础肝病的人群、诊断的入门条件及脏器衰竭的评估体系存在差异，导致诊断与预后判断的结果也有很大不同。为了尽量减少争议，增进共识，世界胃肠病组织建议依据基础肝病将ACLF分为A、B和C 3种亚型。我国指南定义的ACLF是指在慢性肝病基础上，短期内出现肝功能急性失代偿和肝功能衰竭的临床表现。并根据不同慢性肝病疾病基础分为3型。A型：在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF；B型：在代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内；C型：在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF。该分型虽然有助于涵盖更多的患者，但循证医学证据级别较低，还存在一些争议，尚需要进一步验证。譬如ACLF尤其是C型与慢性肝衰竭、失代偿期肝硬化并发症临床上如何进行有效鉴别，仍是困惑不少临床医生的问题。我国指南中，对于慢性肝衰竭进行了定义，指在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退导致的以腹水或肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。慢性肝衰竭病理上表现为弥漫性肝脏纤维化以及异常增生结节形成，可伴有分布不均的肝细胞坏死。而慢加急性（亚急性）肝衰竭是在慢性肝病病理损害的基础上，发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。但肝衰竭患者常规进行肝活组织检查出血风险高，因此需要寻找能准确反映病理学的替代指标，进行有效区分。 不同病因和肝病基础的ACLF患者，脏器衰竭的类型与分布差异较大。欧美国家对于ACLF的研究主要基于酒精性肝病为主的人群，我国HBV感染相关的ACLF仍是目前主要的原因之一。HBV-ACLF患者的器官衰竭分布主要以肝脏和凝血功能为主，酒精-ACLF主要以肾功能衰竭为主。我国的研究数据也显示：A型多以HBV为主，多为HBV再激活等肝内因素诱发；B和C型，酒精与HBV感染均有，但以酒精相关性为主，多为细菌感染等肝外因素诱发。我国学者基于我国乙型肝炎人群特点，发现TBil≥12 mg/dl联合INR≥1.5作为新的诊断指标可有效区分病死率较高的患者，由此提出的COSSH-ACLF诊断标准可以作为欧洲标准的补充。观察人群的异质性以及疾病所处的不同阶段也是导致分歧的重要原因，因此，未来有必要开展涵盖更广泛人群、更加规范的动态随访临床队列研究，从而制订更广泛认可的ACLF诊断标准。 此外，目前欧洲ACLF的定义仍以肝硬化急性失代偿患者出现短期高病死率、脏器衰竭为重要依据，没有充分考虑治疗干预对其预后可能带来的影响，且器官衰竭一般发生在疾病晚期，患者预后差，不利于疾病的早期诊断、早期治疗，因此有学者认为目前ACLF的定义是一种被动的、反应性的定义。虽然ACLF预后判断很重要，但不应局限，今后更应关注其发病机制、新型诊断标志物、动态评估体系以及新的治疗靶点或策略的研究，从而进一步预防ACLF的发生和进展，进一步提高患者生存率。 2 肝衰竭的发病机制、病理学特点 临床上肝衰竭的诊断多需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定，常缺乏病理学证据，肝衰竭的诊断是一种功能性的诊断。有些临床分型困惑的问题，可能需要病理学证据以帮助解决。除慢性肝衰竭外，肝脏组织学可表现为广泛的肝细胞坏死，坏死的部位和范围可因病因和病程而存在差异。肝衰竭的病因与类型十分复杂，其发病机制与病理学特点目前尚不完全明确。不同病因、不同类型、不同阶段肝衰竭的病理学特征及发病机制既有共性也有其特殊性，各型肝衰竭的临床病理学特点、演变规律、量化评价及其与临床指标的关联、肝衰竭时肝外器官损伤或衰竭的病理特征及相关机制尚有待进一步明确。 肝衰竭的发病机制十分复杂，尚需要进一步研究，进一步阐明其发生发展及转归的内在机制，从而有助于明确新的治疗靶点。目前研究主要涉及肝细胞大量死亡与再生能力不足，细胞因子风暴或全身炎症反应与免疫障碍，从而引起脏器组织结构与功能障碍，导致脏器功能不全，严重者出现多器官衰竭。在各种致病因素的打击之下，大量肝细胞死亡，肝细胞再生严重不足。肝细胞如何发生坏死、凋亡、焦亡、铁死亡等细胞死亡形式；肝再生如何启动、增强或抑制或中止的内在机制等问题需要进一步探讨。病原相关分子模式和损伤相关分子模式可通过高通透性的肠道以及损伤的肝脏持续刺激炎症免疫细胞，从而导致全身炎症反应，并且出现免疫功能障碍。在不同类型不同阶段的肝衰竭形成过程中，需要进一步阐明炎症程度与免疫细胞以及脏器功能的相互关系、准确判断免疫功能是增强或缺陷或麻痹等一系列问题。 3 肝衰竭的治疗 肝衰竭的治疗原则上强调早期诊断、早期治疗，加强监护，动态评估病情变化。主要包括病因及诱发因素的治疗、内科综合治疗措施、积极防治各种并发症、人工肝和肝移植等。鉴于肝衰竭的复杂性及疾病的危重程度严重，随机双盲的临床研究不宜开展，指南中有些推荐意见的证据级别相对较低，新的疗法有待进一步验证。 3.1 病因与内科综合治疗 虽然针对病因及其诱发因素的有效治疗对于临床具有十分重要的意义，但仍有不少问题需要进一步研究。如对于HBV相关性肝衰竭是否一定要HBV DNA阳性才进行抗病毒治疗，尚存在一定争议。一是HBV DNA不同试剂检测方法的灵敏性存在一定差异，用何种方法作为启动抗病毒治疗的标准尚需进一步研究。二是临床上也看到HBV相关性肝衰竭病情的某一段时期可显现低病毒载量甚至HBV DNA未检测到，且除外其他诱因，患者病情仍不断进展，有可能需要进行肝移植，因此从该角度讲，有学者认为HBV引起的肝衰竭发生时，无论HBV DNA是否阳性，均应考虑进行抗病毒治疗。 内科综合治疗中，虽然再次强调营养干预的重要性与基本原则，近期我国也颁布了终末期肝病的营养诊治指南，但目前我国肝病临床研究与营养治疗的规范化工作尚未普及。肠道微生态制剂治疗的时机、疗程、疗效与安全性尚需进一步评价，粪便菌群移植作为治疗肝衰竭尤其是肝性脑病的可能新手段，尚需要进一步探索。目前临床使用的护肝药物种类、剂量、疗效、疗程；白蛋白、血浆等血制品合理规范化应用；糖皮质激素及免疫调节剂使用时机、疗效等问题需进一步探索。 并发症的防治对于改善患者预后具有十分重要的意义，需要引起足够重视，但目前有些治疗措施的循证医学证据级别较低，如脑水肿、感染，如何精准诊治等尚需进一步研究。 3.2 人工肝、干细胞治疗 非生物型人工肝，已在临床广泛应用并被证明确实有一定疗效，其在肝衰竭治疗的地位在新版指南中再次被肯定。目前非生物型人工肝在临床上应用已经日渐成熟，但仍然存在很多问题，比如各个中心采用的机器及耗材并不完全一致，治疗时间及采用模式不尽相同，需要进一步规范，同时如何基于病理生理基础开展规范、精准个体化的组合式治疗方案尚需要进一步研究。生物型人工肝及混合型人工肝的瓶颈尚需积极寻求新的突破。细胞治疗肝衰竭需要进一步加强机制探索、产品的质量控制以及规范化临床研究，从而为肝衰竭的治疗提供新的手段。 3.3 肝移植 肝移植作为治疗肝衰竭的最有效手段，如何做好内科及人工肝综合治疗与肝移植的有机衔接，把握肝移植的最佳治疗时机且避免过度治疗，一方面需要加大对新版指南相关内容的宣传与多学科团队的建设，另一方面在规范普及的基础上，不断解决肝移植尚未能解决的问题，如肝移植对肝外器官衰竭的逆转及生存率的影响等。 总之，目前尽管肝衰竭的临床诊治水平已有明显提高，但如何进一步降低病死率，需要寻找新的治疗靶点与诊治策略，而诊治技术的突破有赖于基础与临床研究的进展。因此，需要进一步加强临床与基础研究，进一步加强合作，做好高质量的临床队列，开展更深入的基础与转化研究，求真务实，不断创新，进一步提升肝衰竭的临床与基础研究水平。 |
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