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国家儿童医学中心, 首都医科大学附属北京儿童医院 肝炎相关性再生障碍性贫血（HAAA）是指由肝炎引起的一种特殊类型的再生障碍性贫血。临床表现为急性肝炎数周至数月之后发生的血细胞减少，多见于青年男性，儿童较为罕见。 病例资料 患儿男性，1岁5个月，主因“发现尿色黄18 d，皮肤及巩膜黄染10 d”于2018年2月2日入本院。 患儿18 d前出现尿色黄，无发热、咳嗽、呕吐、腹泻、皮疹等不适，未予诊治。10 d前，患儿出现皮肤及巩膜黄染，就诊当地医院，查肝功能：ALP 547 U/L，AST 2610 U/L，ALT 2128 U/L，GGT 291 U/L，TBil 137.32 μmol/L，DBil 84.03 μmol/L，IBil 53.29 μmol/L；血常规：WBC 6.88×10^9/L，RBC 4.33×10^12/L，Hb 111 g/L，PLT 157×10^9/L；甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、丙型肝炎抗体、HBsAg、TORCH-IgM、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA均为阴性，腹部B超肝实质光点稍粗，肝内外胆管壁回声增强、胆囊壁水肿增厚、脾稍大，给予保肝治疗后改善不佳，遂就诊本院以“胆汁淤积性肝病”收入本科室。患儿既往体健，无特殊疾病家族史。 入院查体：精神状态可，全身皮肤及巩膜中度黄染，全身未触及肿大淋巴结，心肺查体未见异常，腹软，肝脾肋下未触及肿大。 入院后查肝功能：ALP 393 U/L，AST 570.3 U/L，ALT 586.8 U/L，GGT 184.5 U/L，TBil 109.86 μmol/L，DBil 58.05 μmol/L，IBil 51.81 μmol/L；血常规：TBil 5.24×10^9/L，RBC 4.05×10^12/L，Hb 107 g/L，PLT 183×10^9/L；凝血功能：纤维蛋白原1.9 g/L，活化部分凝血活酶时间63.6 s；铁蛋白 204.3 ng/ml；甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、丙型肝炎抗体、HBsAg、TORCH-IgM、巨细胞病毒DNA、EB病毒抗体、EB病毒DNA、自身免疫性肝炎抗体、抗核抗体、外院寄生虫筛查均阴性；腹部B超、上腹部核磁、磁共振胰胆管造影未见明显异常；骨髓穿刺结果基本正常；先天性代谢缺陷血尿筛查未见异常。 经保肝治疗，患儿黄疸逐渐消退，肝功能逐渐好转。患儿住院期间间断低热，体温最高37.8 ℃，无咳嗽、流涕、呕吐、腹泻等不适，予抗感染治疗后，体温仍有波动。入院第8天，患儿出现持续高热，体温最高39.6 ℃。 入院第11天，血常规提示WBC 3.44×10^9/L，RBC 3.18×10^12/L，Hb 87 g/L，PLT 56×10^9/L，中性粒细胞绝对值 0.99×10^9/L；复查骨髓穿刺提示骨髓增生活跃，未见嗜血细胞。予抗感染及输注血浆等对症支持治疗，患儿仍间断高热，监测血常规提示三系进行性下降。 入院第26天，复查血常规：WBC 2.09×10^9/L，RBC 2.94×10^12/L，Hb 87 g/L，PLT 15×10^9/L，中性粒细胞绝对值 0.06×10^9/L；再次复查骨髓穿刺提示骨髓增生降低(表1)，故诊断HAAA。 患儿转入中国医学科学院血液学研究所血液病医院治疗。经电话随访，患儿经过间充质干细胞治疗，目前痊愈。 讨论 参照国内《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议》，诊断条件为外周血常规至少具备下列3项中的2项： （1）Hb＜100 g／L；（2）中性粒细胞绝对值＜1.5×10^9/L；（3）PLT＜50×10^9/L。 骨髓有核细胞增生降低，除外其他可致全血细胞减少的疾病。本例患儿为1岁5月龄男孩，血常规提示Hb 87 g/L，中性粒细胞绝对值0.06×10^9/L，PLT 15×10^9/L，骨髓穿刺提示骨髓增生降低；粒系统增生降低，细胞形态大致正常；红系统增生尚可；巨核细胞未见。完善血培养、病毒、真菌、寄生虫等病原学检查，除外感染因素所致再生障碍性贫血。完善头颅CT、腹部MRI、肺CT及多次骨穿刺，除外肿瘤；自身抗体阴性除外系统性红斑狼疮等结缔组织病所致全血细胞减少。骨髓涂片未查找嗜血细胞除外嗜血综合征所致的全血细胞减少。结合肝炎病史，故诊断HAAA。结合患儿发热后逐渐出现全血细胞减少，推测有某种未知病原诱发本病的发生。 HAAA首次由Lorenz和Quaiser于1955年报道，随后研究显示HAAA占重型再生障碍性贫血发生率的3.8%~5.4%。儿童期HAAA的发病年龄多为即将进入青春期的儿童，该病以男孩多见。随着我国儿童肝病的研究，HAAA越来越受到人们的关注。 HAAA的病因尚不明确，目前国内外文献报道多倾向于病毒感染。由微小病毒、B19、EB病毒、巨细胞病毒、埃可病毒等其他非嗜肝病毒感染导致该病的发生均有报道。最近的深度测序检测出在非血清型肝炎患者存在微小病毒样NIH-CQV病毒。本例患儿入院后查肝炎相关病毒检查均阴性，可能存在某些未知病毒引发再生障碍性贫血。患儿入院期间间断发热，考虑与患儿全血细胞减少、粒细胞缺乏、机体防御功能降低，从而易继发感染有关。 HAAA的发病机制目前尚不明确。虽然有文献报道病毒可直接诱导干细胞溶解或通过免疫机制介导损伤，从而影响骨髓造血功能。但大多数研究认为此种疾病是一种免疫相关性疾病。Ikawa等研究细胞毒性T淋巴细胞的T淋巴细胞受体Vβ链CDR3谱系发现再生障碍性贫血发生时外周血和骨髓存在相似的T淋巴细胞受体β链可变区（TRBV）优势克隆（60％和34％），肝炎发生时肝脏也有该优势克隆，但不如再生障碍性贫血时明显（16％），免疫抑制治疗有效后外周血的TRBV优势克隆消失，骨髓的克隆明显减弱，提示抗原特异性T淋巴细胞克隆是肝炎和再生障碍性贫血发生的重要介质。有研究发现，HAAA 患儿外周血中CD4+与CD8+ T淋巴细胞比例严重失调，其中CD8+ T淋巴细胞的比例增加。Babushok等研究显示HAAA患者的淋巴细胞端粒长度缩短，短端粒与淋巴细胞减少和细胞亚群紊乱程度相关。本例患儿CD4+T淋巴细胞16.7%（正常值42%~51%），CD8+T淋巴细胞25.2%（正常值12%~28%）无明显升高，与文献不符，其发病机制需要进一步探索。 有文献分析从肝炎到再生障碍性贫血的间隔时间短，多在3个月内发生。发生肝炎时，转氨酶及胆红素峰值高，予对症治疗后下降。发生再生障碍性贫血时，粒细胞水平、网织红细胞水平和PLT水平下降明显。本例患儿的发病过程与该文献报道一致，患儿急性起病，临床以尿色黄，逐渐出现全身皮肤及巩膜黄染为主要表现，入院后检查发现肝酶及胆红素升高，病初转氨酶明显升高，发病1个月左右，出现再生障碍性贫血，此时胆红素已经恢复正常，转氨酶也明显下降。当患儿开始出现三系降低时，骨髓穿刺结果仍提示骨髓增生良好。当监测血常规提示粒细胞水平和PLT水平明显减少时，骨髓穿刺结果才显示骨髓增生降低。由于肝炎原因不明，无法早期分析判断，故在肝炎治疗过程中，如果血常规出现一系以上血细胞进行性下降，要及时行骨髓穿刺检查寻找致病原因，必要时行多次多部位骨髓穿刺，早期诊断及时治疗。 目前治疗方案主要包括骨髓造血干细胞移植和免疫抑制治疗等。HAAA标准的治疗方案是人类白细胞抗原匹配的同胞供者的骨髓移植，但存在骨髓来源少，人类白细胞抗原配型相对困难，且治疗费用高昂等问题。目前国际上已将抗胸腺球蛋白联合环孢素的联合免疫抑制定为标准的免疫抑制疗法。乔晓红等研究显示儿童HAAA接受免疫抑制治疗的疗效明显优于糖皮质激素和雄性激素等一般药物治疗。 综上所述，HAAA病情较凶险，预后较差，且目前发病原因及机制尚不明确，故对临床上无明确病因的肝损伤患儿，除需明确病因外，应监测外周血象变化，必要时完善骨髓穿刺，注意HAAA的发生，及时尽早行骨髓造血干细胞移植或免疫抑制治疗改善预后。 |
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