蛋白类标志物 01 高尔基体蛋白73（GP73） GP73在正常人的肝细胞中表达量极低或者不表达，而在HCC患者血清中明显升高，尽管肝炎和脂肪肝也可导致GP73水平升高，但其升高程度远远低于HCC患者。GP73可用于HCC的早期诊断，是一个较好的小肝癌的辅助诊断标志物。 02 甲胎蛋白异质体3（AFP-L3） AFP-L3是AFP异质体的一种，常用AFP-L3与AFP的百分比作为HCC早期诊断的标志物。 AFP-L3为肝癌细胞特有，AFP-L3在肝癌恶性程度评估、治疗效果和预后判定方面有着重要的意义，尤其对低水平AFP肝癌或小肝癌的早期诊断意义较大。 03 磷脂酰基醇蛋白聚糖3（GPC-3） GPC-3在正常人肝脏中并不表达，在HCC患者中明显高于良性肝脏疾病患者，因此其有助于HCC的早期诊断和良恶性肝肿瘤的鉴别诊断。在小肝癌的检测方面敏感度优于AFP。 04 骨桥蛋白（OPN） OPN的过表达已在恶性肿瘤中被广泛证实，HCC患者血清OPN水平明显高于良性慢性肝病患者。对于HCC的预后判断及术后复发转移的预测也有重要意义。 05 血清铁蛋白（SF） SF主要在肝脏合成，以维持体内铁的供应和血红蛋白的相对稳定多种恶性肿瘤患者血清中铁蛋白明显升高，因此SF也被认为是一种肿瘤标志物。目前认为SF的测定可以作为HCC辅助诊断及疗效监控和预后判断的手段之一，特别是对于AFP阴性的患者尤有意义，但其特异度较低。 细胞因子类 01 转化生长因子β1（TGFβ1） TGFβ1是一种多功能的细胞因子，与正常细胞或转化细胞的生长分化相关。在HCC患者中可以测出TGFβ1 mRNA的高表达。但由于TGFβ1在肝外肿瘤、伤口愈合、血管再生和纤维化中均会升高，从而导致其特异度降低。 02 胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ） IGF-Ⅱ具有促细胞有丝分裂、刺激细胞增殖及DNA复制和转录、刺激组织器官的生长和分化、抑制细胞凋亡的作用，对肿瘤增生也有重要作用。血液中的IGF-Ⅱ主要由肝脏合成。HCC患者血清中IGF-Ⅱ明显升高，其对HCC有一定的辅助诊断、预后判断价值。 03 肝细胞生长因子（HGF） HGF检测对HCC早期诊断、疗效观察及预后判断均有一定意义。但是，除了HCC之外，其他疾病也可表现为HGF水平的升高，包括食管鳞癌、淋巴瘤、冠脉综合征、主动脉夹层、肺血栓栓塞、脑梗死及败血症等。因此，需要进一步的研究来探讨炎性改变和恶性肿瘤二者与HGF浓度升高程度的相关性。 04 肿瘤特异性生长因子（TSGF） TSGF与AFP、α-L-岩藻糖苷酶（AFU）和IL-8联合检测HCC的敏感度和特异度均可达100%，可用于早期HCC诊断，且在监测疗效、转移及复发中也有一定应用价值。 酶类标志物 01 异常凝血酶原（DCP） DCP被日本、韩国及印度批准作为HCC的有效标志物, 可作为低水平AFP小肝癌的辅助诊断指标，尤其是判断肝内转移和预后。但DCP在HCC的早期诊断方面并不优于AFP。 02 α-L-岩藻糖苷酶（AFU） AFU诊断HCC的敏感度为72.4%，特异度为63.8%。但AFU在糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能减低症时也会有一定程度的升高。因此，AFU对HCC的早期诊断特异度不高，需与其他肿瘤标志物联合检测才能有效对HCC进行准确检测。 03 血清GGT GGT是诊断HCC的敏感指标之一，对HCC的早期诊断有一定的意义；GGT升高幅度与癌组织大小及范围有关，动态观察可监测疗效、判断预后。 04 基质金属蛋白酶（MMP） MMP是肿瘤发展微环境中改变的主要介质，能鉴别HCC、肝硬化患者以及健康人。MMP1从肝硬化患者中能准确辨别AFP水平低于20 ng/ml的HCC，因此可以作为早期诊断HCC的生物学标志物。 抗体和抗原类 01 鳞状细胞癌抗原（SCCA） 在HCC患者组织和血清中SCCA过度表达，血清SCCA-IgM可能是诊断HCC更加有希望的生物标志物，使用ELISA技术，SCCA-IgM敏感度为52%~89%，特异度为49%~100%。 02 其他 常用于HCC诊断的抗原还有CEA、CA19-9、CA12-5、CA50、CA15-3等，但检测单个抗原对HCC诊断的特异度较低，多个抗原抗体的组合检测可能会提高HCC的诊断效率。 循环基因和细胞类标志物 01 microRNAs循环标志物 microRNAs循环标志物由于便于获取而成为HCC预后判断的首选标志物。HCC患者的外周血循环遗传标志物如AFP mRNA、TGFβ1 mRNA和IGF-ⅡmRNA等用于监测远端转移或HCC术后复发。microRNAs（如miR-21、miR-122和miR-223等）稳定地表达于血清和尿液，成为新的无创的早期检测和HCC预后的生物标志物。 02 循环肿瘤细胞（CTC） CTC已作为预测肿瘤复发和转移有前途的候选标志物。上皮细胞黏附分子阳性CTC可作为肝癌术后的预后指标。但它们的临床有效性依然需要验证。 03 人宫颈癌基因（HCCR） HCCR主要在肝癌细胞的质膜和胞浆中表达，正常组织为阴性；在从肝硬化到HCC的疾病进程中，HCCR作为诊断标志物优于AFP，尤其是诊断早期HCC及小肝癌患者。HCCR的过量表达与HCC的早期发生关系密切，并且与HCC的侵袭和转移有一定的关系。 由于HCC的发病是多因素多阶段的结果，在发展的不同阶段及不同个体中的表现形式也各不相同，很难用单一的标志物来诊断。因此，筛选和优化肿瘤检测组合以便及早发现、辅助诊断HCC及预后判断更有价值。  引证本文 YANG GM, ZHAO YS, WANG CH, et al. Research advances in tumor markers for the diagnosis of hepatocellular carcinoma［J］. J Clin Hepatol, 2018, 34(1): 199-203. （in Chinese) 杨贵敏, 赵运胜, 王春华, 等. 肝细胞癌肿瘤标志物的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(1): 199-203. |
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