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肝移植作为治疗肝癌的根治性手段之一，为肝癌治疗带来了新的希望，但术后肿瘤复发转移已成为影响肝癌肝移植疗效的最主要因素。深入研究肝癌的生物学特性和肝移植术后患者的免疫状态与肿瘤复发转移的关系；筛选准确预测肝癌肝移植的预后指标；合理选择病例，并对高危复发风险的患者进行有效的干预治疗；积极控制原发性疾病；以及复发转移后的个体化治疗等综合策略将有助于进一步提高肝移植治疗肝癌的疗效。精准医疗时代，新的治疗手段及理念将改变治疗的策略。 1移植后免疫状态的准确评估肝癌肝移植术后机体免疫力的抑制促进残存肿瘤的复发转移，因此免疫抑制剂的使用与防治肿瘤复发转移相矛盾。在必须使用免疫抑制剂的情况下，有必要通过监测患者的免疫状况，为用药寻找到一个最佳平衡点，既能防止器官排异，又能最大限度维持机体的抗肿瘤免疫力。目前临床上主要是以免疫抑制药物的血药浓度作为评估免疫功能、调整用药的依据。然而机体免疫状态除了受免疫抑制剂影响以外，还受多种因素的影响。而一些免疫检测指标因价格较贵、检测程序繁琐或与真实免疫状态相关性差等缺点，在临床应用上受到一定的限制。 ImmuKnow技术通过体外检测植物血凝素刺激后CD4+T淋巴细胞三磷酸腺苷(ATP)量的变化来反应移植患者术后免疫功能。该方法能够区分出肝移植患者术后肝炎复发与急性排异反应，能够预测肝移植术后感染的发生，尤其是判别过度免疫抑制较预测排异反应更有效。笔者的研究提示：肝癌肝移植术后将免疫功能ATP 值调整至175～300 ng/ml的安全范围，免疫抑制剂用量最少，肿瘤复发转移风险最低。ImmuKnow技术与免疫抑制剂药物浓度结合，可更好的指导肝癌肝移植术后临床免疫抑制剂的调整。复旦大学肝癌研究所的研究人员根据上述方法已指导安全减药数百例，超过百例患者获益（降低了医疗费用及药物毒性，同时最大限度的降低了复发及感染的风险）。部分患者肝癌复发后，ATP值极低（＜50 ng/ml），此时完全停用免疫抑制剂，亦无排异反应发生，其结果进一步验证了ATP值反应免疫功能的准确性。 2移植后免疫抑制剂的合理使用肝移植后须服用免疫抑制剂以防发生器官排异，而免疫抑制剂对患者免疫力的下调会使肿瘤逃避机体免疫清除，加速生长和播散。激素促进术后肿瘤复发转移已经得到公认，早期撤离/无激素方案的安全性已初步体现，有待大样本、多中心研究进一步证实。利妥昔单抗诱导无激素组术后5年生存率达88.9%, 明显优于使用激素组（57.4%）。复旦大学肝癌研究所在移植术后平均2个月就停止应用激素，实践证明并不增加移植后排异反应发生率。尽管钙调蛋白抑制剂如FK506、环孢素的作用仍存在争议，但多数研究均表明：FK506、环孢素等本身可促进肿瘤生长、从而促进肝癌肝移植术后复发转移，应该尽量减少甚至停止应用。 针对肝癌肝移植术后免疫抑制及复发转移之间的矛盾，寻找既有抗排异又有抗肿瘤特性的新型免疫抑制剂对防治术后复发转移有重要价值。雷帕霉素是三烯大环内酯类新型强效免疫抑制剂，具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用，并且具有较低的肾毒性、神经毒性以及致药物性胰岛素依赖性糖尿病作用。复旦大学肝癌研究所的一项研究表明，雷帕霉素还能够通过抑制缺氧诱导因子1α的表达及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)的合成与分泌，抑制肝癌细胞的生长与转移；临床研究结果表明，对于超出米兰标准的患者，雷帕霉素组的生存率要显著高于FK506组。国外的研究结果及Meta分析也支持将雷帕霉素作为基础免疫抑制剂用于肝癌肝移植的临床实践。近期，雷帕霉素的衍生物——依维莫司已被美国食品药品监督管理局批准用于肝移植的临床。考虑到雷帕霉素抗血管生成的作用影响伤口愈合等，一般建议在肝移植术后30 d后开始应用雷帕霉素或依维莫司。目前复旦大学肝癌研究所及国外多个中心正在进行雷帕霉素应用于肝癌肝移植后抗复发转移的前瞻性临床随机对照研究。 复旦大学肝癌研究所的初步经验认为，对于符合“上海复旦标准”的患者，在尽可能的降低FK506用量的前提下，可不考虑更换；对于超出“上海复旦标准”的患者，在移植30 d后可换用雷帕霉素（单独或联合FK506）。 3移植后诱导免疫耐受的尝试肝脏作为免疫特惠器官，肝移植后免疫耐受发生比例相对较高。肝移植后诱导免疫耐受的目的是停用免疫抑制剂，使受体能保持对感染及肿瘤正常的免疫应答，在肝癌肝移植患者中具有重要意义。受者年龄、移植与免疫抑制剂撤除的时间间隔、撤除速度等因素均可影响肝移植受者产生免疫耐受。病理穿刺标本中肝小叶T淋巴细胞和免疫调节细胞浸润，外周血单核细胞耐受相关基因（基因检测），外周血自然杀伤细胞、γδT细胞、浆细胞样树突细胞、调节性T淋巴细胞（Treg）等的增加，血清铁调素、铁蛋白水平和白细胞介素（IL）10升高等可作为肝移植免疫耐受的生物标志物。移植后诱导免疫耐受的研究尚处于初级阶段，如利用造血干细胞、移植耐受诱导细胞和间充质干细胞移植，体外增殖或体内诱导Treg，抗CD52单克隆抗体/抗胸腺细胞球蛋白清除记忆T淋巴细胞等，目前的报道并不能完全支持停用免疫抑制剂，积极的临床研究正在开展。 4移植后基础性疾病的控制乙型或丙型肝炎的复发，是肝移植患者术后死亡或移植物失功的重要原因之一。美国肝病学会及欧洲肝病学会等指南指出肝移植前需清除HBV/HCV，以降低术后HBV/HCV复发。利用肝活组织检查监测疾病进展，抗病毒治疗目标是获得持续病毒学应答，利于患者长期存活。 研究证实，术前HBV DNA≥105 IU/ml、乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG)单用、合并肿瘤以及HBV基本核心启动子变异是移植后HBV复发的独立危险因素。低剂量HBIG联合高耐药基因屏障药物（恩替卡韦/替诺福韦）较常规方案，能显著降低肝移植后HBV复发风险。重建主动免疫预防移植后HBV复发主要针对术前非HBV活跃复制、肝移植术后使用 HBIG 至少18个月、较低的免疫抑制剂、无HBV复发且肝功能轻度异常或基本正常的患者。术后接种乙型肝炎疫苗可激发受体针对HBV的主动免疫，其对乙型肝炎疫苗的应答率为21.5%～850%（接种成功率标准不同）。改进乙型肝炎疫苗免疫原性，选择利用恰当的免疫佐剂及反复多次强化注射等手段可能有助于提高接种成功率，进一步的研究有待深入。 HCV复发是导致移植后严重肝纤维化的主要因素。肝移植后HCV复发的主要预测因素包括：供体年龄和受者移植前的病毒载量、淋巴细胞绝对数、IL-28B基因型、人类疱疹病毒6/巨细胞病毒感染等。对移植后HCV感染复发患者，一旦慢性肝炎确诊且得到组织学证实，应考虑积极治疗。肝移植后1年出现显著肝纤维化或者门静脉高压预示疾病快速进展及移植失败，表示须要更多的抗病毒治疗。对HCV基因1型感染的患者，可接受基于蛋白酶抑制剂的三联疗法，但必须监测及调整环孢素及FK506剂量。环孢素较FK506可显著延长肝移植受者HCV复发时间，降低HCV复发率。 5移植后复发转移的干预对于移植后复发转移风险的预测，将有助于个体化干预治疗的实施。循环肿瘤细胞、癌基因（p53、p16、骨桥蛋白等）、与细胞增殖能力相关的因子（微小染色体维持蛋白2、转化生长因子β、端粒酶逆转录酶、细胞角蛋白19、脱-γ-羧基凝血酶原、血清白蛋白mRNA、X连锁凋亡抑制蛋白等）、VEGF、 钙蛋白酶小亚基1和等位基因失衡等均可作为移植后复发转移分子的预测标志物。但肿瘤的临床病理因素如肿瘤大小、数目及血管侵犯等为临床更常应用的指标。 有限的研究认为，对于超过“米兰标准”的患者或有肿瘤微血管侵犯的患者，积极的干预治疗可能有助于降低移植后复发转移的风险，力卡汀（HAb18G／CD147）、FOLFOX方案化疗、索拉非尼等都是可供选择的方案，但还缺乏多中心、大规模的临床随机对照研究的支持。目前，索拉非尼预防肝癌肝移植术后患者（超出米兰标准，但符合复旦标准）肿瘤复发转移的探索性研究已在复旦大学肝癌研究所及国内其他中心开展。 6移植后复发转移的综合治疗肝癌肝移植术后肿瘤一旦复发转移病情进展迅速，复发转移后患者1年生存率只有18%，同时复发转移的患者生活质量也会随之大幅下降。如果采取包括手术、TACE、肺动脉化疗、射频消融、微波、伽玛刀和生物治疗等综合治疗手段，可延长患者生命，提高生存质量，部分患者可以带瘤生存达6～24个月。综合治疗是方向，但应避免过度治疗。 索拉非尼用于肝癌肝移植复发后治疗其安全性已得到初步验证。有文献报道，应用索拉非尼后，肺部转移灶可完全消失。复旦大学肝癌研究所的研究表明，雷帕霉素与索拉非尼具有协同的抗肝癌作用，其机制与索拉非尼可下调雷帕霉素引起的血小板源性生长因子受体β依赖的PI3K/AKT、MAPK 通路的反馈激活有关。肝癌复发转移后改用雷帕霉素联合索拉非尼治疗，可能成为移植术后复发转移患者的推荐治疗方案。   |
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