ASH2019：靶向CD47的抗体疗法临床结果积极，国内相关研发进展如何？

 

2019年12月13日/医麦客 eMedClub/--CD47是一种整合素相关蛋白，表达在肿瘤细胞表面，通过与巨噬细胞表面的蛋白SIRPα结合，抑制巨噬细胞的吞噬功能。CD47免疫检查点是肿瘤免疫治疗的一个潜在有效和广泛应用的靶点，因此许多可以特异性地阻断CD47-SIRPα信号通路的抑制剂已被陆续开发出来，包含CD47抗体，anti-SIRPα融合蛋白，双特异性抗体等。目前多家药企正在进行关于它的多项临床前和临床试验，涉及针对晚期实体肿瘤或血液瘤患者。

其中Forty Seven (NASDAQ:FTSV) 公司的靶向CD47的抗体药物Magrolilmab （5F9）目前正处于临床1b/II期阶段。2019年12月9日，Forty Seven在ASH会上公布了其CD47抗体5F9 的最新临床进展，在骨髓增生异常综合征（MDS）与急性骨髓性白血病（AML）适应症中5F9展现了优异、可持续的疗效。

 

Magrolimab：靶向CD47的作用机制

CD47在多种实体瘤（如卵巢、肺、肝脏、胰腺、乳腺、结肠及胶质瘤）细胞及恶性血液瘤（如急性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病，及非霍奇金淋巴瘤）细胞上呈现高表达，而且其表达水平与疾病进展呈正相关。当CD47与其巨噬细胞上的受体SIRPα结合时，发出“不要吃我”的信号，使肿瘤细胞免于巨噬细胞的免疫攻击，实现免疫逃逸。

▲ Magrolimab的特异性表达（图片来源：）

Forty Seven公司研发的5F9抗体的抗癌作用机制就在于，它阻断了癌细胞中的CD47与巨噬细胞中的SIRPa的结合作用，从而消除“不要吃我”的信号，同时还通过与巨噬细胞上的Fc受体结合，启动一个“吃我”的信号，致使巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用增强，进而达到抗肿瘤的效果。 

潜在的自身免疫学毒性

CD47广泛分布于人体各种细胞中，特别在红细胞及血小板中具有较高的表达水平。它通过与红细胞表面的钙网蛋白（“吃我”信号）的协同作用主导红细胞在体内的清除和平衡。靶向CD47的抗体药物由于结合红细胞并引起红细胞凝集，因此在灵长类动物及病人临床试验中导致严重的溶血性贫血。目前，全球已有三家生物医药公司由于血液系统的副作用停止了CD47药物的临床研发。可以说，血液系统副作用是推进CD47药物开发最严峻的挑战。

Forty Seven公司的CD47抗体5F9同样遇到了药物引发溶血性贫血的安全性问题，因此他们提出了一个改良的给药途径，先给予患者以较低的5F9 “启动(Prime)” 剂量触发对老化红细胞的清除，同时动员患者体内网织红细胞产生新鲜的红细胞，进而降低随后较高的“维持”剂量对血液系统的影响。临床试验通过1 mg/kg的启动剂量来清除老化的红细胞并促进网织红细胞增多，减轻红细胞毒性问题，随后施用30 mg/kg的维持剂量来达到CD47受体的完全饱和(约100％)，实现足够的受体占有率。此次ASH会议上，该公司公布了关于它优异的临床疗效数据，成功地证明了靶向CD47的可成药性。

消除血液学毒性的

Magrolimab最新临床进展

此次Ib期临床试验旨在验证Magrolimab与azacitidine联合治疗不适合化疗的高风险MDS患者和初治AML患者中的疗效。试验共包括62名患者，其中35名为MDS患者、27名为AML患者。治疗方案为1mg/kg起始剂量的Magrolimab，随后剂量逐渐提高以避免贫血现象的出现，继之全剂量阿扎胞苷加30mg/kg Magrolimab维持治疗。结果显示，安全性和耐受性较前期数据有所改善。

▲ Magrolimab的安全性和耐受性良好（图片来源：）

其中，对于高危MDS患者，总响应率为92%，完全缓解率为50%。对于不适合化疗、未经治疗的AML患者，总响应率为64%，完全缓解率为41%。

▲ 患者的总响应率和完全缓释率（图片来源：）

由此可见，这一积极的临床试验结果预示着以Magrolimab为代表的靶向CD47的治疗方式将有成药的可能性。

国内研发进展

目前，国内布局CD47靶点的药企有天境生物、信达生物、恒瑞医药、宜明昂科、翰思生物等（各企业研发进展如下）。

TJC4——天境生物

2019年7月，天境生物科技（上海）有限公司宣布其自主研发的针对CD47靶点的创新全人单克隆抗体TJ-C4，获得NMPA的新药临床试验（IND）批准，将很快在国内启动针对复发或难治性急性髓系白血病的临床研究。2019年6月24日，天境生物已完成TJ-C4在美国I期临床研究首例患者给药。

TJ-C4是天境生物通过特异性抗体筛选得到的特殊CD47单克隆抗体。与其他临床在研的同类CD47抗体相比，TJ-C4具有独特的抗原结合表位，这一特性使其在保留同等抗肿瘤作用的同时，与正常红细胞的结合十分微弱，不会引发红细胞的凝集，可以最大限度地减少抗体注射后引发的贫血等副作用。在临床前毒理实验中，TJ-C4几乎不影响受试动物的血红蛋白及其他血常规指标，展现出了明显优于5F9的安全性。TJ-C4有望成为一款具有全球同类最优（best-in-class）特点的创新型CD47抗体。

IMM01、IMM0306——宜明昂科

2019年5月，宜明昂科生物医药技术(上海)有限公司（ImmuneOnco）宣布，公司新一代免疫检查点抑制剂（IMM01)，获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验许可，用于治疗血液癌。该项目是宜明昂科开发的新一代免疫检查点抑制剂。

2019年11月，该公司宣布其自主研发的、同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体药物（项目编号：IMM0306），获得NMPA的临床试验许可（受理号：CXSL1900097）。这标志着公司继靶向CD47的IMM01项目获得临床试验研究许可后，第二个项目进入到临床试验研究阶段，这是公司发展的另一个重大里程碑。

IBI188——信达生物

2019年3月，信达生物制药宣布，其自主研发的重组全人源抗分化抗原簇47（CD47）单克隆抗体候选药物（研发代号：IBI188）在美国的I期临床研究中完成首例患者给药。

IBI188是重组全人源抗CD47单克隆抗体注射液，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种肿瘤。体内外实验均显示IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原，阻断CD47-SIRPα信号通路，抑制CD47传递的“别吃我”信号，促使巨噬细胞识别肿瘤细胞传递的“吃掉我”信号，从而吞噬肿瘤细胞，发挥机体的抗肿瘤效应。

SHR-1603——恒瑞医药

2018年11月，恒瑞医药公布了旗下一款在研药物SHR-1603注射液的临床试验方案，这款抗CD47单克隆抗体于2018年6月拿下临床批件，拟用于恶性肿瘤的治疗，它是国内最先获CD47单抗药物临床试验批件的药剂，在临床前展现出了优于Hu5F9-G4的安全性和与Hu5F9近似的有效性。

HX009——翰思生物

2019年10月，杭州翰思生物医药有限公司宣布，其自主研发的新药HX009获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验通知书（受理号：CXSL1900098）。早在2019年7月HX009就已通过澳洲伦理审评，已开始临床I期试验。

HX009是翰思生物自主研发的抗PD-1/CD47双特异抗体新药，同时靶向 PD-1和 CD47，可以显著增加两者的激活免疫系统的能力，用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。PD-1抗体可以使已经枯竭的 T细胞再次大量复制，CD47抗体可通过与 CD47结合 block这个“别吃我”的信号，使巨噬细胞发挥吞噬作用。HX009通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以达到抗肿瘤的协同效应。

结语

事实上，目前全球尚未有针对CD47靶点获批上市的成熟药物。但各企业坚信通过不断地探索和考证，以该靶点为核心的药物研发赛道是大有作为的，并相继在研发过程和试验中取得了不错的结果，期待将来能够听到关于此类药物上市，造福于患者的好消息！

参考出处：

1.https://www./application/files/2815/7590/4763/12092019_ASH_cKIT_Poster_FINAL.pdf

2.https://www./science