▎药明康德/报道本周， 世界上规模最大的血液学疾病/癌症科学盛会， 在美国奥兰多正式落幕。本届ASH年会上，CAR-T疗法、双特异性抗体、BTK抑制剂等多款精彩亮相的创新药物给人们留下了深刻的印象，不过最触动人心的还是那一串串优异的临床试验数据，因为它表明许多血液疾病患者的命运将有望被这些创新疗法所改变，淋巴瘤就是其中之一。
淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的一种血液癌症，可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两类，它的发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞癌变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。 根据国际顶级的肿瘤学术期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians发布的2018年全球癌症统计，每天预计约有1396个人会被诊断为非霍奇金淋巴瘤，约有219人会被诊断为霍奇金淋巴瘤。
得益于科技的发展和医学的进步，在过去的一百多年里，淋巴瘤的治疗已发生翻天覆地的变化。 今天，药明康德内容团队将带您回顾一下，人类是如何一步一步改变了淋巴瘤的治疗。
一个名字，两类疾病
人类对淋巴瘤的记载可以追溯到一百多年前。1832年，英国医生托马斯·霍奇金（Thomas Hodgkin）在发表的论文中描述了7名淋巴结无痛肿大的患者，以及一名患者的尸检结果和插图，不过当时并没引起人们的注意。 二十多年后，其他科学家发现了与霍奇金描述的相似病例，人们才意识到这种疾病的严重性。 为了纪念前辈所做的贡献，人们用“霍奇金病”来命名这种病，这也是今天“霍奇金淋巴瘤”（Hodgkin Lymphoma）名字的来源。
▲托马斯·霍奇金医生（图片来源：参考资料[3]）
自淋巴瘤被发现以来，肿大的淋巴腺病变的原因一直是科学家们讨论的话题。 19世纪80年代末，一些科学家发现，有些霍奇金病患者伴随有结核病的现象，于是他们认为结核病就是引发霍奇金病的原因。 然而，美国医生多萝西·里德（Dorothy Reed）并不这么认为。 1901年，通过在兔子身上做实验，里德医生发现霍奇金病并不像结核病那样可以传播。 此后她用显微镜对结核病和霍奇金病患者的组织样本进行比较，观察到霍奇金病患者的组织中有巨型细胞，而结核病患者组织中并没有。 这一重要发现使人们逐渐认识到霍奇金病并不是结核病。里德医生观察到的巨型细胞就是我们今天所熟知的Reed–Sternberg细胞，它已成为霍奇金淋巴瘤诊断的标志物。
▲多萝西·里德医生画的Reed-Sternberg细胞（图片来源：参考资料[4]）
不过，淋巴系统遍布全身的特殊性决定了淋巴瘤不止有霍奇金淋巴瘤这一类。 在霍奇金淋巴瘤被发现之后，其它科学家还相继发现了许多和霍奇金淋巴瘤细胞特征差异很大的淋巴瘤，例如1910年发现的伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）、1925年发现的滤泡性淋巴瘤等等。由于这些淋巴瘤都不含Reed–Sternberg细胞，所以人们将它们统称为非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma）。
现在人们已经知道，霍奇金淋巴瘤通常起始于B细胞，约占了淋巴瘤的10%。 非霍奇金淋巴瘤占了淋巴瘤的80%以上，按照起始部位不同，它可分为B细胞型、T细胞型和NK细胞型三大类，其中B细胞型约占了非霍奇金淋巴瘤的85-90%。
变毒气为救命药
虽然19世纪30年代，人类就发现了霍奇金淋巴瘤，但是在过去的100多年里，由于知识水平有限，人们拿这种血液癌症可谓束手无策。 20世纪初，放射治疗的出现为霍奇金淋巴瘤的治疗带来了曙光。1902年，医学界用X射线治疗了第一例霍奇金淋巴瘤，放疗从此成为了医生对付淋巴瘤的武器，并在接下来的近半个世纪内独自承担着淋巴瘤治疗的大任，直到20世纪中叶后，它才遇见了以后几十年间和自己并肩作战的“伙伴”。
第二次世界大战后，美国科学家发现战争中的毒气氮芥（二氯甲基二乙胺）具有抗癌作用。 后来其它研究人员发现，这种毒气竟然能够治疗霍奇金淋巴瘤。 1949年，基于前期的临床试验数据，美国FDA批准氮芥气治疗霍奇金淋巴瘤，这是人类历史上首个获批的治疗癌症的化疗药物。
此后，随着越来越多的化疗药物出现，联合治疗取得更优效果的理念诞生了。 研究人员设计了各种化疗组合方案，以治疗淋巴瘤。联合化疗的出现，不仅将晚期霍奇金淋巴瘤患者的缓解率提高到了70％，而且也使大部分非霍奇金淋巴瘤患者出现了缓解。
不过联合化疗的特性决定了它存在许多弊端，多种药物带来更好治疗效果的同时也带来了更强的副作用。 而且对于在治疗结束时肿瘤没有完全消退，或完全消退后又复发的淋巴瘤患者，预后非常差。 虽然高剂量化疗和自体干细胞移植可以作为这类患者的一种选择，但是这种方法耐受性差，治疗的死亡率高，大部分年纪大的患者不能用这种疗法。 为了突破化疗的治疗瓶颈，一些科学家把目光瞄向了人类自身的免疫系统。
改变抗癌历史的一顿午餐
人体的免疫系统可通过产生抗体来对付细菌、病毒等外来入侵物。 一直以来，科学家们都希望设计一种可以识别癌细胞表面特异性蛋白的抗体，它既可以消灭癌细胞又不伤害正常细胞，两全其美。 然而这一愿望一直没能实现，因为无法得到足够的抗体来攻击癌细胞。 直到20世纪70年代，科学家们通过将小鼠的淋巴细胞和骨髓瘤细胞融合，得到了一种既能像癌细胞一样在体外无限增殖，又能像B细胞一样分泌大量单克隆抗体的特殊细胞——杂交瘤细胞，用抗体消灭癌细胞的梦想才成为可能。
要想让抗体起作用，首先要找到一种存在于非霍奇金淋巴瘤B细胞表面的特殊抗原。幸运的是，科学家最终成功在B细胞表面找到了这种蛋白质——CD20抗原。 CD20抗原只存在于健康成熟的B细胞和癌变B细胞上，而不出现在未成熟或发育中的B细胞表面。 这意味着当靶向CD20的抗体将健康成熟的B细胞和癌变的B细胞都杀死后，人体依然可以通过未成熟的B细胞来满足对正常B细胞的需求，CD20因此成为了科学家心中完美的靶点。 基于这个作用机制，当时一家名为IEDC的小型医药公司（2003年与Biogen合并为Biogen Idec公司，后又在2015年更名为Biogen）设计了一种对CD20抗原结合能力很强的单抗——IEDC-C2B8（就是后来大名鼎鼎的利妥昔单抗），希望用它来治疗低级别或滤泡性淋巴瘤。
▲IEDC-C2B8（利妥昔单抗）的作用机理（图片来源：参考资料[8]）
然而现实却给IEDC公司泼了一盆冷水。 在那个年代，投资者并不看好癌症创新疗法领域，所有的分析都表明低级别或滤泡性淋巴瘤是一个非常小的市场。 因为缺乏资金，IEDC-C2B8的开发进展得非常不顺利，几乎到了濒临“死亡”的边缘。 就在大家感到寸步难行的时候，奇迹出现了。
1994年的一天，IEDC公司的一个创始人，当时斯坦福大学的淋巴瘤专家罗恩·利维（Ron Levy）教授在斯坦福大学参加一场学术讲座。 午餐期间，他和邻座的一位名叫大卫·埃伯斯曼（David Ebersman）的先生攀谈了起来，这个人是基因泰克（Genentech，2009年被罗氏收购）市场部的一名职员。 聊天期间，利维教授介绍了自己公司在做的IEDC-C2B8项目，这引起了埃伯斯曼先生的兴趣。 一周后，他和几位同事去利维教授办公室看了IEDC-C2B8前期的出色数据，这坚定了他们推动基因泰克联合开发这款创新药的想法。
在埃伯斯曼先生和利维教授相遇的几个月后，基因泰克和IEDC公司终于决定合作进行IEDC-C2B8的临床开发和商业化。 双方的这一合作其实冒了很大的风险，因为当时单克隆抗体技术尚未在治疗癌症的临床试验中得到证实，科学界对这种新疗法能否在临床试验中发挥作用几乎没有信心，而且也没有公司大规模生产过这些复杂的分子。
不过，IEDC-C2B8在后续临床试验中的表现证明了双方当初的铤而走险是正确的。 研究发现，几乎一半之前对化疗没有响应的非霍奇金淋巴瘤患者在接受利妥昔单抗治疗后出现了完全或部分缓解，单独使用利妥昔单抗的总体缓解率为48％，而且与传统的化疗相比，患者的副作用更少。 1997年，美国FDA批准利妥昔单抗上市，单药治疗复发或难治性低级别或滤泡性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的获批是人类抗癌史上的一个里程碑，它不仅是非霍奇金淋巴瘤的首个靶向疗法，也是人类历史上获批的首个癌症单抗药物！
利妥昔单抗之后，淋巴瘤迎来了单抗药物大爆发，不仅出现了更多以细胞表面CD20抗原为靶点的药物，也出现了一些以B细胞或T细胞表面CD52抗原、CD30抗原、CD79b抗原等为靶点的抗体药。
新千年：百花齐放
新千年以来，随着人们对淋巴瘤的发病原因和机制越来越了解，淋巴瘤的治疗进入了“百花齐放”的时代，一系列具有不同抗癌“本领”的创新靶向药物如雨后春笋般破土而出，为那些复发或难治性淋巴瘤患者提供了新的选择。HDAC抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂就是其中有代表性的四类药物。
HDAC抑制剂
HDAC全称为组蛋白去乙酰化酶，控制着细胞的存活、增殖、血管生成、炎症和免疫，在细胞信号传导中起着重要作用。 由于HADC在基因表达中的基本作用以及对组蛋白和非组蛋白的不同影响，它们已被认为是治疗淋巴瘤等恶性肿瘤的理想靶点。
HDAC抑制剂可通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，诱导靶细胞中组蛋白高度乙酰化，改变组蛋白与DNA链间的结合状态，然后通过一系列信号传导来抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。
目前已上市的治疗淋巴瘤的HDAC抑制剂包括默沙东（MSD）的Zolinza（vorinostat）、新基（Celgene，在今年已被百时美施贵宝收购）的Istodax（romidepsin）、微芯生物的爱谱沙（西达本胺）、Spectrum公司的Beleodaq（belinostat），主要用于治疗复发及难治性的皮肤T细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤。 其中，西达本胺是首个在中国获批上市的HDAC抑制剂。
BTK抑制剂
BTK全称为布鲁顿氏酪氨酸激酶，在B淋巴细胞的生长和发育中起着极为重要的作用，当BTK基因由于突变而失活时，骨髓里的前体B细胞就不能发育为成熟B细胞，进而导致人体免疫缺陷。 而且，研究还发现BTK是B细胞受体信号通路的关键激酶，它的异常激活与淋巴瘤等血液癌症有关。 所以，BTK成为了科学家开发淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤药物的重要靶点。
目前已经获批上市，针对淋巴瘤适应症的BTK抑制剂包括艾伯维（AbbVie）和杨森（Janssen）联合开发的Imbruvica（ibrutinib，伊布替尼）、阿斯利康（AstraZeneca）的Calquence（acalabrutinib）和百济神州的Brukinsa（zanubrutinib，泽布替尼）。伊布替尼被获批治疗套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和复发/难治性边缘区淋巴瘤。 。2019年11月刚获批上市的泽布替尼是 ，治疗套细胞淋巴瘤的效果非常显著：在两项临床试验中，均有84%的患者出现肿瘤缩小，患者的中位缓解持续时间分别达到了18.5个月和19.5个月。
PI3K抑制剂
PI3K全称为磷脂酰肌醇3-激酶，PI3K信号通路在细胞生长、存活和代谢方面都很重要，该信号通路的失控容易引发非霍奇金淋巴瘤。 研究发现，B细胞癌细胞中PI3Kδ信号通路经常呈过活化状态，这使得PI3Kδ成为了近年来的热门靶点之一。
全球范围内目前共有3款获批上市的PI3Kδ抑制剂，分别为吉利德科学（Gilead Sciences）的Zydelig（idelalisib）、拜耳（Bayer）的Aliqopa（copanlisib）和Verastem公司的Copiktra（duvelisib），在淋巴瘤领域获批的适应症主要为复发性滤泡性淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。
PD-1抑制剂
上述三种抑制剂，虽然获批的适应症不尽相同，但是它们都属于非霍奇金淋巴瘤。 对于复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，治疗选择依然非常有限。 近年来，肿瘤领域的免疫疗法明星PD-1抑制剂给这类霍奇金淋巴瘤患者带来了希望。
迄今为止，百时美施贵宝（BMS）的“O药”（Opdivo）、信达生物的达伯舒（信迪利单抗）、恒瑞医药的艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）三款PD-1单抗均已获批治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； 默沙东的“K药”（Keytruda）被获批治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤的一种）。
除了上述药物之外，万珂（硼替佐米）、瑞复美（来那度胺）、贝沙罗汀（Bexarotene）等其它靶向药物也为复发或难治性淋巴瘤患者带来了多样化的选择。
谁将是复发/难治性淋巴瘤的终结者？
从1902年用X射线治疗淋巴瘤到现在的一百多年里，得益于治疗方法的改善，淋巴瘤患者的生存率已得到很大提高。 根据美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下Cancer.Net网站统计信息： 在美国，霍奇金淋巴瘤患者和非霍奇金淋巴瘤患者的生存率在最近二十年里一直在上升，两类患者的5年生存率已分别达87%、71%；同时，从2007年到2016年，霍奇金淋巴瘤患者和非霍奇金淋巴瘤患者的死亡率也分别以每年4%、2%的速度在下降。
然而，目前淋巴瘤患者治疗中依然面临一个很大的挑战——复发。 无论是霍奇金淋巴瘤，还是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤，都有相当一部分的患者在接受治疗后会出现复发现象，而且还有一部分患者对目前已获批的疗法没有响应。 对于这类患者，预后通常非常差，例如对初始疗法没有反应或治疗后又复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，平均预期生存期只有约六个月。
近年来，癌症治疗领域的免疫疗法新星CAR-T的到来，为这类患者带来了希望。与上面介绍过“借”其它药物治病不同，CAR-T是通过基因工程改造患者自身的T细胞，让其成为攻击癌症的细胞武器。目前，吉利德科学旗下CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）和诺华旗下CAR-T疗法Kymirah（tisagenlecleucel）均已在美国和欧盟获批上市，治疗经两次或以上系统性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。此外，2019年6月刚获美国FDA批准上市的首个化学免疫疗法—— 联合苯达莫司汀及利妥昔单抗，也为R/R DLBCL患者带来了新的选择。
目前，科学家们还在开发一系列创新的在研疗法，包括抗体偶联药物（ADC）、B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂、双特异性抗体、蛋白激酶Cβ（PKCβ）抑制剂等等。 我们希望更多的创新疗法会早日到来，让淋巴瘤患者摆脱复发和难治的噩梦！
题图来源：Pixabay
参考资料：
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