【最新特刊】杨利国：Brugada综合征现状

yp23555 2019-12-14

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杨利国，博士在读，山西省人民医院心内科一病区。

Brugada综合征现状

杨利国（山西省人民医院）

严干新（审校）

Brugada综合征（BrugadaSyndrome，BrS）最初由西班牙学者Brugada兄弟于1992年在《美国心脏病学会杂志》(JACC)上报道的8个病例而衍生出的一个新的综合征。1996年1月严干新教授和 Antzelevitch 教授在Circulation杂志上发表文章¹，首先在文献中命名并使用了“Brugada 综合征”这一名称。

-BrS定义及衍生-

BrS是一种遗传性疾病，在心脏结构正常的情况下，可使心源性猝死的风险增加²。对于BrS而言，心电图标准不仅是诊断的关键，而且是预后和风险分层的关键³。2002年一份专家共识将BrS心电图模式分为三种类型：1型、2型和3型⁴，但此分型有明显的局限性，尤其是关于2型和3型之间的区别，故2012年的一份专家共识建议分为两种类型：1型和2型³。BrS当前沿用的定义遵从2013年一份关于遗传性原发性心律失常综合征患者诊断和治疗的新专家共识及2015年欧洲心脏病学会在关于室性心律失常和心源性猝死预防指南中对BrS的定义：心电图显示位于第四、第三或第二肋间隙的右心前导联V1和/或V2中的1个或1个以上导联，自发或经静脉注射钠通道阻滞剂的激发性药物试验（如Ajmaline、flecainide、procainamide或pilsicainide）后，出现1型形态的ST段抬高≥2mm^2,5。BrS为原发性遗传性心律失常，药物、睾酮和发热被认为是BrS的诱因⁶，其中钠通道阻滞剂被用于进行药理学试验，激发BrS心电图表现，以发现该病⁷。除钠通道阻滞剂外，目前报道的其他药物包括可卡因、异丙酚、抗组胺药、三环抗抑郁药、氟西汀、三氟哌嗪、锂等也可诱发1型BrS心电图^8,9。这种诱导产生的1型BrS心电图被描述为“获得性BrS”¹⁰，目前尚不清楚获得性BrS是否由于潜在离子通道功能障碍增加而引起的个体易感性所致¹¹。一些原因包括：心肌缺血、心肌病、心包疾病、肺栓塞、代谢状况、机械压迫、右束支传导阻滞、左心室肥厚、漏斗胸等，也能够引起与真正遗传性BrS相同的心电图模式，称为Brugada拟表型，以上原因一旦被纠正，导联V1至V2中的ST段抬高就会立即被纠正^12-17。此外，Brugada拟表型钠通道阻滞剂激发试验通常为阴性¹⁰。在诊断BrS之前，注意除外Brugada拟表型。

-机制-

BrS的病理生理机制主要有除极化异常和/或复极化异常，每种异常对该疾病的贡献程度或到底应该完全归类于哪一种异常，目前存在争议^18,19。除极化假说认为：心室除极化结束时右心室流出道慢传导和传导速度弥散，可能引起心电图异常和室性心律失常²⁰。复极化假说认为：在复极化开始时，钠离子通道的加速失活和瞬时外向钾离子电流（Ito）的主导作用在右心室流出道的不同层产生了动作电位梯度，这种梯度可能通过2相折返引起室性心律失常²¹。

Nademanee等人的研究发现BrS患者右心室流出道心外膜部位存在晚期电位和碎裂双极电图，这些部位的射频消融显著降低了该疾病的心律失常易损性和心电图表现，因此认为右心室流出道慢传导是导致BrS患者发生心室颤动的机制，也是消融治疗作用的基础²²。但Szél和Antzelevitch提出，右心室流出道中的晚期电位和碎裂双极电图不一定是慢传导的表现，可能是隐匿性2相折返和区域不同步出现于第二动作电位上升支，继发于心外膜动作电位切迹加重的结果²³。我们认为，射频消融显著降低了BrS的心律失常易损性和心电图表现并不是BrS除极机制的证据。这是因为射频消融损毁了复极异常的细胞也可以产生同样的临床结果及心电图表现。所以，射频消融治疗BrS的证据其实是中性的。支持BrS除极机制的学者无法解释为什么在临床上使用的具有钠离子通道阻滞作用的药物几乎无一例外可诱发1型BrS心电图，而唯独钠离子通道阻滞剂奎尼丁（quinidine）不但不诱发1型BrS心电图反而可治疗BrS。为什么呢？这是因为奎尼丁不但阻断钠离子通道而且也阻断Ito。所以我们认为，BrS是由于复极异常所致。

在遗传学方面，目前公认的与BrS有关的主要是SCN5a基因突变，SCN5a基因编码心脏钠通道Nav1.5的α亚单位，该钠通道亚单位负责心脏动作电位0相的产生，SCA5a基因突变通常会造成钠通道功能丧失²⁴。但目前BrS患者仅有30%筛查出SCA5a基因突变，5%为其他基因突变，60%根本没有确认²⁵。Yan等人于2004年提出了J波综合征的概念，囊括了BrS、下壁导联J波明显的特发性心室颤动、传统定义的早期复极综合征，并认为共同的离子和细胞基础是Ito介导的心外膜动作电位切迹和2相折返，这是导致心室颤动发展的共同机制^26-28。然而，低温常常诱发J波，但诱发Brugada波少见；发热诱发Brugada波相对常见，但罕见诱发J波，Brugada波常常呈现动态变化，而J波仅在可能与心室颤动有关的明显的J波中常见动态变化。其实不难理解，这就是所谓的南橘北枳。由于存在左右心室相互影响的导联的位置、Ito 密度的差异和基因突变的不同²⁹，有差异才是正常的。比如，低温常常诱发J波，但诱发Brugada波少见。其实在右胸导联V1及V2上，来源于右心室J波（即Brugada波）的向量与来源于左心室J波的向量是几乎相反的。所以，低温诱发的来源于左右心室J波会在V1及V2导联上相互抵消。但在某些深度低温的情况下，平衡会被打破，此时Brugada波出现或在V1及V2导联上产生与S波极性相同的J波。至于为什么发热不能在下肢导联上诱发J波，这可能是因为发热只能在Ito 密度非常大的情况下才能诱发Brugada波，而左心室下壁外膜Ito的密度明显不够大，不足以产生J波。也就是说，左心室下壁外膜Ito的量不足以产生质变。

-流行病学-

以目前对BrS的认识，只能通过心电图确诊后间接评估患病率，这种方法存在局限性，如无症状患者的真实患病率未知、心电图模式的动态改变、心电图诊断标准的改变及心电图假阳性均会造成统计的不确定性。BrS患病率被认为是从1/5000至1/2000不等，心电图BrS模式的发生率在0.12至0.8%，男性患病率是女性的8到10倍10。心律失常事件可发生于任何年龄，平均猝死年龄为40 岁，在生命的第三和第四个十年达到高峰³⁰。

-临床表现-

症状：患者可因多形性室性心动过速或心室颤动出现晕厥、夜间痛苦呼吸、癫痫样发作和大小便失禁等。这些心律失常可自行或经及时的医疗干预而恢复为窦性心律正常下传激动心室，之后多不会遗留有特殊症状，但如果这些心律失常持续存在，则可能导致心源性猝死。致死性心律失常通常发生在休息或睡眠时，提示与心动过缓或迷走神经事件有关，尚无数据区分心动过缓或迷走神经事件，但大多数事件发生在迷走神经占优势时，这意味着心动过缓同时发生¹⁰。

体征：单纯BrS患者，除因心律失常或发热等诱发因素而出现相应体征外，尚未见有其他特殊体征的报道。

辅助检查：心电图或动态心电图：可出现为1型或2型Brs模式，且两种模式常常出现动态变化，可以互相转化，也可以转变为正常心电图。基因检测：目前的指导方针建议仅对SCN5a进行全面的基因分析¹⁰。胸片、心脏彩超等其他检查多数正常或为轻微的不足以引起BrS心电图表现的异常，目前尚未见有其他特殊异常的报道。

-临床管理-

自发1型BrS心电图和晕厥史的联合出现是心脏骤停或猝死发生的最强预测因素，而引起心脏骤停或猝死的主要原因为持续性多型室性心动过速或心室颤动，故心脏复律除颤仪（ICD）是主要的治疗措施，还有教育、生活方式的改变及药物治疗，所有BrS患者都应了解和避免各种可能诱发恶性心律失常的物质和促发因素，例如，应立即用退热药和/或物理措施治疗发热^5,10。ICD的植入被推荐用于有症状（即复苏的心源性猝死和/或非迷走性晕厥、癫痫样发作或夜间痛苦呼吸）的BrS患者，而药物方面，目前只有奎尼丁被推荐用于治疗电风暴或ICD禁忌症患者⁵。最近，射频消融也被认为是一种可能有效的治疗方法。电生理引导的心外膜消融心律失常基质可以在越来越多的大中心安全有效地实现，从而减少高危人群的事件数量和潜在地限制植入心脏复律器的数量³¹。然而，相关研究的术后观察时间有限，无长期并发症分析，且重要的是使用奎尼丁和射频消融术治疗后均观察到了心脏事件的复发^32，33。

-总结-

综上所述，BrS是一种罕见的遗传性疾病，唯一令人信服的基因涉及SCN5a。BrS可导致心室颤动和心源性猝死，目前机制仍不清楚，虽然提出的两大主要机制尚存争议，但现有的证据更支持Yan等人提出的复极化假说。临床诊断和风险分层也存在困难。近年来，射频消融术治疗BrS取得了一定进展，但术后仍可观察到部分病例复发。对于有症状的BrS患者，植入ICD是当前最被认可的治疗方案。鉴于对BrS认识有限，未来仍需进一步深入研究。

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