叶枯唑使用中存在的问题

新用户08956906 2019-12-15

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背景及概述^[1-2]

叶枯唑（bismerthiazol）是我国自主创制研发的一种防治细菌性病害的内吸性杀菌性。1974年，由四川省化工院首先合成，命名为川化-018，开始主要用于取代叶枯净防治水稻白叶枯病。由于防治效果好、持效期长、药效稳定、价格便宜，叶枯唑深受欢迎，广泛用于水稻、蔬菜、瓜果、花卉等作物细菌性病害的防治。随着叶枯唑的推广使用和深入研究，其登记资料完整性、代谢产物、亚慢性毒性、环境风险、抗药性等问题也逐渐显露出来，引起了生产企业、专家学者及国家有关部门的关注和重视。叶枯唑，又名川化-018、噻枯唑、叶枯宁、敌枯宁、叶青双、二巯基敌枯双，化学名称为：N，N-甲撑-双-（2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑）。叶枯唑纯品为白色长方柱状结晶或浅黄色疏松细粉，熔点189～191℃，化学性质稳定。难溶于水、酸、苯、氯仿；稍溶于丙酮、甲醇、乙酸乙酯；溶于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶、乙醇等有机溶剂。

毒性^[2]

按照我国农药毒性分级标准，叶枯唑原药为低毒，原药小鼠急性经口LD50值3180～6200mg/kg；原药大鼠急性经口LD50值4227mg/kg（雄）、4713mg/kg（雌）。叶枯唑原药对鸟低毒[2]，鹌鹑急性经口LD50值3578mg/kg（雄）、2960mg/kg（雌）。对鱼类安全，鲤鱼TLm（96h）500mg/L。对裸腹溞低毒，LC50（48h）值110.2mg/L。对家蚕低毒[4]，LC50（96h）值>2000mg/L。叶枯唑易光解，叶枯唑DMF（二甲基甲酸胺）溶液在日光和300nm紫外光下的半衰期分别为15.73min和47.39min；叶枯唑晶体的半衰期分别为22.37h和53.52h。叶枯唑易水解，温度高水解速度快，在碱性条件下水解慢，随着酸度增强水解速度加快。在15～35℃时，pH值为4时的水解半衰期43.6～23.4h；pH值为7时的半衰期58.7～34.6h；pH值为10时的半衰期131.7～48h；池塘水的半衰期为85.7～34h。而关于叶枯唑对蜜蜂、大型溞、藻、蚯蚓、天敌赤眼蜂等非靶标生物环境毒性和环境行为方面的研究少见报道，缺少相应的资料和数据。

使用情况^[2-3]

叶枯唑具有内吸性，对细菌性病害具有较好的防治效果，兼具治疗和保护作用，主要登记用于水稻白叶枯病、大白菜软腐病等病害的防治。据报道，叶枯唑还对水稻细菌性条斑病和基腐病、大白菜细菌性角斑病、柑橘溃疡病、桃树穿孔病和流胶病、辣椒等蔬菜青枯病、烟草青枯病、西（甜）瓜果斑病及向日葵、魔芋、马蹄莲、红掌等多种作物细菌性病害具有一定的室内抑菌活性或田间防治效果。叶枯唑在国外无登记，在国内四川省化工院于1985年取得首家登记。目前，叶枯唑在我国尚无药原登记，登记生产叶枯唑制剂的企业共有11家（其中浙江生产企业5家、四川2家、湖北2家、陕西和安徽各1家），登记剂型均为20%可湿性粉剂，11家企业均在水稻上登记防治白叶枯病，仅有1家企业（一帆生物科技集团有限公司）在大白菜上登记防治软腐病。防治水稻白叶枯病推荐用量为300～375ga.i./hm2，防治大白菜软腐病推荐用量为300～450ga.i./hm2，登记证有效期于2016年8月24日至2017年12月10日相继到期。

使用中存在问题^[2]

1. 原药尚未取得登记

截至目前，我国尚没有农药企业取得叶枯唑原药登记，而叶枯唑20%可湿性粉剂登记证有效期即将期满。根据《农药登记资料规定》（农业部第10号令）要求，制剂产品登记需要提供已登记原药证明。因此，如要继续保留叶枯唑制剂产品合法使用，取得叶枯唑原药登记是一个必备条件，加快叶枯唑原药登记迫在眉睫。

2. 易光解，且分解代谢产物含有敌枯双

研究表明，叶枯唑易光解、易水解，生成多种分解代谢产物。在光解和水解过程中，易发生脱硫反应，其中一个稳定的代谢产物为敌枯双[N，N-甲撑-双-（2-氨基-1，3，4-噻二唑）]。敌枯双具有强致畸作用和明显的甲状腺毒性，直接接触还会引起皮炎，我国于1986年禁用，并将其列入国家明令禁止使用的农药名录。因此，叶枯唑原药、制剂贮存过程中及施用后，必定含有敌枯双这一代谢产物，这也增加了叶枯唑的使用风险。控制叶枯唑产品中敌枯双的含量对于叶枯唑原药登记和有效控制使用风险具有十分重要意义。

3. 毒理学风险

叶枯唑与敌枯双的化学结构十分相似，仅有一个巯基的差异，因此叶枯唑的毒理学风险格外受到关注。现有的毒理学试验表明，叶枯唑原药对高等动物急性毒性低毒，基本无蓄积作用，很弱的诱发作用，无致突变、致染色体畸变、显性致死性突变、诱癌作用，对繁殖无明显影响。但亚慢性及慢性毒性试验还表明，叶枯唑具有甲状腺毒性作用，且呈现良好的剂量-反应关系；进一步研究表明，叶枯唑可造成大白鼠甲状腺结构及功能的明显改变。大鼠致畸试验表明，300mg/kg剂量孕期饲畏15d，畸胎率增高，与正常组差异显著，具有胚胎毒作用。林惠芬等人研究报道称，敌枯双和叶枯唑对人胚上腭间质细胞具有生长抑制作用，对人有致畸的潜在风险性，且敌枯双的作用强于叶枯唑。由于叶枯唑具有明确的甲状腺毒性以及对人有致畸的潜在性，控制其毒理学方面的使用风险是当前亟待解决的课题。

4. 易产生抗药性室内毒力

测定和田间药效试验表明，叶枯唑对水稻白叶枯病、大白菜软腐病具有较好的离体抑菌活性和实际防治效果，其田间防效一般在75%以上。自叶枯唑开发以来，长期作为防治水稻白叶枯病的主要药剂品种，田间已监测到抗性菌株。王文相等在1992年报道，叶枯唑与敌枯双都极易产生抗药性，且两者存在交互抗性；室内活体试验还表明，叶枯唑使用1次后，病叶中即可分离到抗性菌株，使用2次后，病叶中的遗留菌几乎都是抗性菌株。马忠华等1996年报道，采用离体和活体的方法进行了抗性监测，发现田间出现了抗性菌株，同时发现叶枯唑在离体和活体条件下的抗菌机理存在差异。随后沈光斌、徐颖等人相继开展了抗性监测]，在安徽、广东、海南、湖南、江苏、云南、四川、广西等多省田间监测到了抗性菌株，抗药性菌株频率在10%～20%，表明田间水稻白叶枯病对叶枯唑产生了一定水平的抗药性。