《Hormone and Metabolic Research》杂志 2019 年12月刊载[Dec;51(12):755-764]德国汉堡内分泌肿瘤中心(ENDOC)的Petersenn S撰写的《进袭性垂体肿瘤的管理-2019年更新Management of Aggressive Pituitary Tumors - A 2019 Update.》（doi: 10.1055/a-1060-1883.）。垂体腺瘤的发病率为80-100/10万，比想象的要高。由于疾病的异质性表现，罕见的进袭性垂体腺瘤是一种特殊的挑战。由于最近的研究显示替莫唑胺化疗有一定的疗效，进袭性垂体腺瘤的预后得到改善。然而，治疗失败患者的二线治疗的数据非常有限。本综述就进袭性垂体肿瘤的诊断和治疗等管理作出更新。根据最近发布的ESE（欧洲内分泌学会）指南，患者应该由一个由内分泌科专家、神经外科医生、放射肿瘤学专家和病理学专家组成的团队进行治疗。进袭性垂体肿瘤的定义垂体腺瘤是由垂体前叶的细胞肿瘤性增殖而产生的，估计每10万人中有80-100例，每年发病率为每10万人中4例。绝大多数垂体腺瘤是良性的，不会转移。相反，非常罕见的垂体癌以颅脑脊髓和/或全身性转移为特征，占德国垂体肿瘤登记中所有病例的0.12%。由于细胞增殖增加及/或侵袭周围结构，少数垂体腺瘤可能发生临床进袭性行为。值得注意的是，仅仅有侵袭性行为不足以定义为恶性。进袭性垂体腺瘤的患病率目前并不清楚。2004年世界卫生组织垂体肿瘤分类提出“非典型腺瘤（atypical）”为新实体(仅次于典型腺瘤和垂体癌)，定义为一种侵袭性肿瘤，伴有有丝分裂计数，MiB-1标记指数>3 %，和广泛的细胞核p53免疫染色。这种肿瘤类型占德国垂体肿瘤登记中肿瘤的2.7%。然而,因为不能确定预后意，2017年世界卫生组织（WHO）的分类放弃这一亚组。取而代之的是,具有预测复发和对常规治疗有抵抗性的垂体腺瘤的特征被总结为高风险（high-risk）垂体腺瘤。这些特征应是迅速生长，放射影像学上的侵袭性(invasion)和高Ki-67增殖指数。一个具有这些特征的组合的患者应该得到更仔细的研究和密切随访。2018年欧洲内分泌学会进袭性垂体肿瘤和垂体癌的管理的临床实践指南中提出一个更为针对临床的进袭性垂体肿瘤的定义。因此，作出诊断时应考虑到患者虽然接受最佳的标准化治疗方法(手术、放疗和常规药物治疗)，但在放射影像学上显示为侵袭性肿瘤，且通常为异常迅速的肿瘤生长速度，或临床相关肿瘤生长。然而，由于缺乏数据，无论是“通常为异常迅速的肿瘤生长速度”，或是“临床相关肿瘤生长”均未作更详细的定义。显然,任何定义提示到目前为止需要澄清和验证靠未来的前瞻性研究或登记注册（uture prospective studies or registries）。评估 所有垂体瘤患者的基线评估和随访调查应以一种结构化的方式进行，以识别进袭性行为。仔细了解病史对于早期发现肿瘤的生长和垂体功能的改变是很重要的。全面的内分泌评估应评估有激素活性的垂体瘤自主分泌的激素的变化，以及垂体功能的恶化。常规的MRI扫描应按标准化的方案在全面的三维中定义肿瘤大小，并区分微腺瘤(< 1cm)、大腺瘤(1-4 cm)和巨腺瘤(> 4cm)。此外，定期与以前的扫描结果进行比较对于检测长期随访过程中微小但持续的变化非常重要。应该特别注意检测周围结构中的侵袭性，因为它是预测进袭性行为的主要指标。Knosp分级为描述对海绵窦空间的侵袭提供了一种标准化和有效的方法。MRI扫描的频率应根据肿瘤先前的生长速度、症状和体征的变化、内分泌评估的结果、定期评估视野和神经功能障碍，并考虑钆剂给药的潜在副作用。结果应该在包括内分泌科专家、放射影像科专家、神经外科医生、垂体病理科专家和放射治疗科专家在内的多学科专家小组中进行讨论。Casanueva等人提出了垂体肿瘤卓越中心（Pituitary Tumor Centers of Excellence）的定义标准，这无疑可以对进袭性垂体肿瘤的最佳跨学科管理奠定基础。无论何时获得手术标本，根据当前世卫组织分类对其进行评估都是强制性的。分类需要通过形态学和(对垂体激素和转录因子)免疫组织化学评估来定义腺瘤型(图1)。稀疏颗粒性生长激素细胞（somatotroph）腺瘤、男性泌乳素细胞（lactotroph）腺瘤、Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞（）corticotroph）腺瘤、多激素PIT-1(plurihormonal PIT1)阳性腺瘤本身（per se)）被认为是潜在的更为进袭性的肿瘤（Pituitary Tumor Centers of Excellence）,因此需要特别小心地随访。由于Ki-67被确定为进袭性行为的主要预测因素，因此应该以标准化的方式对其进行评估。其他如p53作为可能的进袭性标志物，以及，如生长抑素受体的表达等对药物治疗的预测标志物，应根据需要添加。因为罕见的垂体癌的转移会发生在脊柱、颈部淋巴结、肺、肝脏和骨骼，因此，但对在这些区域出现症状或不明原因的内分泌标志物增加的患者，虽然垂体肿瘤的大小稳定，也应进行特定位置的筛查（site-specific screening）。转移灶的标本应进行与原发性垂体肿瘤相同的组织学评估。图1根据世界卫生组织2017年报告，目前垂体腺瘤的分类。*表示最常见的亚型。
Trouillas等人提出了一种新的基于侵袭性、增殖性和对转移灶检查的临床病理学分类方法，该方法对术后缓解或肿瘤进展有很强的预测作用。因此，它可以作为确定个别患者随访间隔的基础。治疗选项手术除了泌乳素瘤对多巴胺激动剂有极好的反应外，垂体手术是绝大多数垂体瘤最有效的治疗方式。其目的旨在使垂体过度分泌综合征正常化，消除肿瘤肿块和肿瘤复发的风险，同时保留正常的垂体功能和周围神经结构。多个报告表明，高病例数的垂体外科专家与对垂体较少干预的外科医生相比，有更好的结果和更少的并发症。因此，垂体手术应始终由一名具有丰富经验的专业外科医生进行。MRI分级系统如改良的Knosp分级可能有助于预测手术结果。在随访过程中出现临床进袭性肿瘤行为的患者应由神经外科专家重新评估，以便进行重复手术，特别是当初次手术由经验较少的外科医生进行时。即使不太可能完全切除肿瘤，反复的减瘤手术可能有助于减轻局部症状，如新的视觉障碍或严重的头痛。此外，通过增强视野和更好地进入鞍旁结构和海绵窦的内镜下入路，可以更广泛地切除经袭性垂体腺瘤，从而避免开颅入路。放射治疗 放射治疗通常用于肿瘤生长和/或激素分泌过度，且无法通过进一步手术或药物治疗加以控制的患者。辅助放疗也可以考虑治疗残留肿瘤的病理标志物强烈提示进袭性行为。应该在经验丰富的中心进行。肿瘤的大小、位置和以前的放射治疗应与放射治疗专家讨论，以确定最合适的放射治疗方案。 分割外放射治疗(EBRT)依赖于靶区和周围正常组织对总累积放射剂量的不同敏感性。在5至6周的治疗期间，在25-30次的分割内，每天以1.8-2.0Gy的剂量给药，总照射剂量为45-54Gy。与此相反，立体定向放射外科(SRS)的目标是清除已确定的靶区组织，同时由于剂量陡降，相对较少邻近的正常组织的暴露。通过高分辨率成像的立体定向引导能非常精确的照射肿瘤，也用于外放射治疗(EBRT)。SRS通常应用于单一剂量，但可以在有限的次数，最多五次(大分割放射治疗)。技术包括直线加速器（如， LINAC和最近的Cyber-knife，一种使用机器人安装和实时图像引导的无框架系统)，多源钴60单元(例如伽玛刀)，和粒子束加速器(由于成本高，可用性有限)。 需要明确的是，要确定与再生长可能性相关的肿瘤的预测因子，以便考虑用于放射治疗。术前海绵窦扩张和术后鞍上扩展是肿瘤再生长的独立预测因素，因此应仔细进行肿瘤扩展的影像学评估。此外，组织学和分子标志物可能有助于识别肿瘤复发/进展的高风险患者，正如增殖性标志物Ki-67结合侵袭性的放射影像学评估。 分割外放射治疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）治疗，虽然在更具进袭性的表型中的有效性的数据很少，但在控制肿瘤生长方面均显示出很高的有效率。与连续几周每天进行外放射治疗（EBRT）相比，单次的立体定向放射外科（SRS）治疗可能更方便。一些研究主张，与已发表的关于外放射治疗（EBRT）的数据相比，SRS在生化缓解和预期副作用方面的反应更迅速。然而，到目前为止，还没有对照试验比较分割外放射治疗（EBRT）和SRS治疗。由于单次剂量中的差异，已提出一些选择适当放射技术的建议。对于SRS治疗，肿瘤靶区距离视交叉至少3-5mm，且直径小于3cm。否则，分割EBRT可能是唯一的选项。此外，对于解剖结构不规则的肿瘤，包括有弥漫性局部浸润、延伸到鞍上或脑干的，应首选EBRT，以避免对健康组织的高剂量辐射。值得注意的是，SRS已被用作补救性治疗，在一小的研究中对之前已经接受过分割EBRT治疗的持续性活动性肿瘤的患者，取得了一定的成功。 放疗的决定必须与潜在的副作用相平衡。早期副作用包括恶心和疲乏(通常轻微,持续< 2个月),味觉和嗅觉减退(< 6个月),照射位置脱发 (< 1年),伴有包括垂体功能减退、脑血管疾病、继发性肿瘤形成、破坏像视神经交叉等周围的结构,以及神经认知功能障碍等长期的副作用。 化疗 替莫唑胺 对手术和放疗失败，且有正在进行的肿瘤进展或检测到转移瘤的患者，可能需要全身性治疗(图2)。 图2。接受过手术和放疗而失败患者的治疗方案。 在2006年，最初病例报告在单个进袭性垂体肿瘤患者中使用替莫唑胺后，后续的一系列研究证实替莫唑胺治疗进袭性垂体瘤患者的疗效。随后的一系列研究证实替莫唑胺对进袭性垂体肿瘤患者的疗效。 在对57例患者仔细进行的荟萃分析中,提出病例报告(55例患者来自29份出版物。加上作者提供的2例额外的病人，以及从9份出版物中的22例患者更新的随访)，进袭性垂体腺瘤和垂体癌的客观反应率分别为48.4%和65.2%。疾病稳定率分别为29.0%和17.4%。中位反应时间为30个月(5.5-120个月)。长期治疗> 12个月的患者(35.7%)无进展生存期（PFS）较短期治疗患者明显延长，但差异无统计学意义。 在单个病例报告后，在过去10年中又发表了许多较大的研究系列。由于小的研究有较高的发表偏倚的风险，只有包含3例以上的研究将在下面进行更详细的讨论。 在Losa等对连续6 例进袭性垂体腺瘤患者前瞻性的1年治疗研究中, 4例患者完成12个周期的替莫唑胺（temozolomide） 治疗(150-200 mg /m2, 5/28 天)， 1例患者完全性缓解,1例部分性缓解,2例患者疾病稳定(分别随访28、12、24日、21个月,)。2例患者在治疗3和6个月后出现进展。在Bush等对7例接受替莫唑胺治疗(75 mg / m2, 21/28 d)的患者的回顾性评价中，2例患者部分性缓解(1例11个周期后持续进行治疗，且需进一步治疗；1例11个周期后持续进行治疗，后续由于可能与接受替莫唑胺治疗前5个月的伽玛刀治疗相关的脑脊液漏接受手术。), 4例患者疾病稳定(3例患者在10、10和13个周期后,1例患者2个周期后，持续接受治疗), 1例患者右进展性疾病。在一项来自法国的回顾性多中心评估中，Raverot等人提供了8例使用替莫唑胺(150-200 mg/m2, 5/28 d)接受3-24个周期治疗的患者的详细资料。1例泌乳素细胞垂体癌和2例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(1例进袭性腺瘤，1例垂体癌)见部分性缓解。在一项来自日本的多中心回顾性评估中，Hirohata等人描述13例接受替莫唑胺治疗的患者(大多为150-200 mg/m2, 5/28 天)。3例患者有完全性缓解(1例在持续性治疗10个月后复发)，6例患者有部分性缓解(5例在持续性治疗5-19个月后复发)，2例患者病情稳定，2例患者病情进展。Bengttson等人发表了24例接受替莫唑胺(150-200 mg/m2, 5/28 d)治疗中位6个月(1-23个月)的回顾性数据。21例患者有确切的随访资料，其中2例完全缓解(持续治疗48个月和91个月时)，8例部分性缓解(2例持续治疗31个月和81个月[停止治疗]，1例在21个月(停止治疗)持续进展，1例在6个月(在治疗期间)出现进展，2例2个疗程(4个月和20个月)出现进展，3例患者病情稳定(持续治疗17个月、30个月和44个月时[停止治疗])，8例患者病情进展。Ceccato等人报道他们对5例患者中位12个月（3-24个月）使用替莫唑胺(150-200 mg / m2, 5/28 天)的回顾性单中心经验, 2例患者(12个月和24个月)部分性缓解, 1例> 6个月疾病稳定,2例患者疾病进展。Bruno等人描述6例患者在使用替莫唑胺(140-320 mg, 5/28 d)治疗后的回顾性研究，2例患者(持续治疗31个月和59个月[停止治疗])出现客观反应。Losa等人发表了一项在意大利的多中心回顾性调查的结果，31例患者接受替莫唑胺治疗(150-200 mg/m2, 5/28 天, 除2例患者采用Stupp方案外)。11例患者有部分性缓解，14例患者病情稳定，6例患者病情进展。在43个月(24-72个月)的随访中，有13例患者至少在疾病稳定期出现肿瘤的再生长。Lasolle等人对来自法国的43例患者进行了第二次回顾性调查，包括对第一次调查中出现的一些患者进行了随访。大多数患者使用替莫唑胺150-200 mg/m2 (5/28 天)， 6例患者使用Stupp方案。根据肿瘤和/或激素变化，22例患者至少有部分性缓解(10例患者随访期间复发)，10例患者病情稳定(随访期间4例出现进展)，11例患者有病情进展。在波士顿的一项回顾性单中心评估中，Jordan等人描述7例患者的治疗结果。大多数患者接受替莫唑胺150-200 mg/m2 (5/28 d)， 2例患者随着肿瘤进展增加剂量，每隔一周最高可达200 mg/m2或75 mg/m2。4例患者肿瘤消退，3例患者病情稳定。中位无进展生存期（PFS）为1.6年。 最近，McCormack等人发表欧洲内分泌学会(ESE)对157例患者中位9个月(1-36个月)使用替莫唑胺治疗进行回顾性调查的结果。绝大多数患者(93%)按150-200 mg/m2 (5/28 天)标准方案治疗，4%按Stupp方案治疗，少数患者按包括部分剂量密集型方案在内的多种方案治疗。根据肿瘤反应，9例(6%)患者出现完全消退，49例(31%)患者出现部分性消退，52例(33%)患者病情稳定，47例(30%)患者疾病进展。总体放射影像学反应率为37%。与无功能肿瘤相比，观察到临床功能性的肿瘤更频繁出现消退(p = 0.01)。同时接受放射治疗的患者对替莫唑胺的反应明显升高(p = 0.02)。在21个月的中位随访期间(0-102个月)停用药物后, 分别有25%之前有完全缓解、37%之前有部分缓解、或41%疾病稳定的患者,出现复发(中位出现进展的时间为停用药物12个月后[1-60个月])(图3)。 图3.近期欧洲内分泌学会(ESE)关于进袭性垂体腺瘤和垂体癌治疗的调查结果:替莫唑胺的疗效和停用替莫唑胺后随访期间的复发率(显示的患者人数)。 总之,这11个研究包括304例患者,125例(41.1%)患者有客观性反应，额外的91例患者(29.9%)疾病稳定。然而，必须强调的是，相当数量的患者经历复发，因此需要额外的治疗。此外，与短期治疗相比，仍不清楚持续的长期治疗是否具有优势。 其他形式的化疗 由于垂体癌的罕见性，很少有关于使用静脉化疗的研究发表。最近的欧洲内分泌学会(ESE)调查列出了各种可应用的化学物质(顺铂、卡铂、奥沙利铂、依托泊苷、阿霉素、卡培他滨、5氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)（(cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, etoposide, adriblastin, capecitabine, 5FU, doxorubicine, cyclophosphamide)）在极少数患者中作为第二和第三线治疗以及以各种组合进行治疗。将为数不多的研究经验总结在一个方案中,Kaltsas等人提出他们中心的经验,结合每3周第一天（d1）洛莫司汀(lomustine)100 mg / m2口服和在第一天（d1）和第二天（d2）使用5 -氟尿嘧啶(每次400 mg / m2 静脉给药，接着静脉输液超过22小时)。7例侵袭性垂体腺瘤或垂体癌患者接受中位2个周期的治疗(范围为1-6个周期)，其中3例患者临床症状改善，2例患者生化指标改善，1例患者客观肿瘤大小缩小。毒副作用是最小的。 试验性治疗 肽受体放射性核素治疗(PRRT) 肽受体放射性核素治疗(PRRT)已被成功应用于各种神经内分泌肿瘤的治疗，副作用可以接受。它通常基于在内分泌肿瘤细胞中的生长抑素受体高表达。与受体配体相关的放射性药物能够对肿瘤进行聚焦性治疗（to deliver focused therapy to the tumor）(图4)。在体内，生长抑素受体的表达可以通过111铟(In) -奥曲肽-闪烁扫描术来评估，从而潜在地预测PRRT在个体患者中的适用性。PubMed检索显示12项相关患者数目(不包括病例报告)的研究，以及367例患者关于垂体腺瘤类型和摄取的充足数据(表1)[42 53]。超过三分之二的GH-或TSH -表达垂体腺瘤患者，一半的无功能或分泌促肾上腺皮质激素腺瘤患者，约40%的-表达PRL的腺瘤患者表现出对111铟（In）-奥曲肽的阳性摄取。有意思的是，Acosta-Gomez等人也证实了复发性腺瘤患者有相关摄取。 图4.肽受体放射性核素治疗(PRRT)原理:放射性药物9radiopharmaceutical)与受体配体相连，受体配体与肿瘤细胞表面的特异性受体结合。因此，放射活性被特异性地输送到它的靶细胞。Somatostatin receptor:生长抑制素受体。 68Ga（镓）-DOTA-TOC和-TATE PET是与111In（铟）-奥曲肽闪烁成像相比有主要的进步，提供了更好的生长抑素受体表达的分辨率和定量评估，并可能与CT或MRI扫描相结合。68Ga-DOTA-TOC的组织摄取与sst2的定量表达完全相关。几个病例报告展示例如,罕见有结合多个副神经节瘤的垂体肿瘤有强的示踪剂摄取, 相比射波刀放疗之前单靠MRI，更精确地识别残留腺瘤的肿瘤边界,筛查转移性疾病,在神经内分泌肿瘤肺转移患者中确定垂体癌作为主要病变, 从而证实垂体癌的诊断，澄清巨泌乳素瘤联合脑膜瘤的诊断,确认MRI扫描描绘的空蝶鞍中小的分泌TSH-的垂体腺瘤复发,或在鼻咽定位一个异位分泌TSH垂体腺瘤。 Zhao等人评估对35例垂体腺瘤残留或复发患者在术前一周内完成联合使用68Ga-DOTA-TATE PET/CT和FDG PET/CT的治疗效果。34/35个腺瘤的肿瘤组织显示相关，但肿瘤对68Ga-DOTA-TATE PET的摄取各异，其余正常垂体组织的摄取普遍较高。通过68Ga-DOTA-TATE PET/MRI和FDG PET/MRI对37例疑似垂体微腺瘤患者进行了调查，也获得了类似的结果。因此，垂体功能不全可能是接受PRRT治疗的患者的一个问题。 尽管有多种证据表明生长抑素受体在体内外的表达，但除了少数病例报道外，PRRT很少用于垂体肿瘤的治疗。Baldari等人用111In（铟）-DTPA-奥曲肽证实PRRT治疗经常规治疗无效的PRL垂体巨腺瘤的有效性。一例58岁的妇女，尽管以前接受过手术、使用卡麦角林的药物治疗和放射治疗疗，但仍有严重的神经症状，泌乳素水平和肿瘤大小增加，患者接受111铟（In）-DTPA-奥曲肽闪烁成像检查，显示有强的示踪剂摄取。后续使用长效奥曲肽LAR进行药物治疗无效。患者接受了4个周期的111铟（In）-DTPA-奥曲肽(累积活性29 GBq) PRRT治疗，肿瘤明显缩小，临床情况明显改善。据报道，她在PRRT开始后2年内仍处于稳定状态；没有副作用的报告。Kumar Gupta等人报道一例71岁的女性患有胰腺神经内分泌肿瘤。通过68Ga- DOTA-NOC PET/CT的进一步检查以排除有远处转移，但显示颅内强烈的放射性示踪剂摄取与无功能的垂体大腺瘤相一致，提示多发内分泌肿瘤1型（MEN-1）。患者选择接受177Lu（镥）-DOTATATE (150 mCi)的试验性PRRT治疗，随后出现了嗜铬粒蛋白A(chromogranin A)的下降，但没有得到关于垂体腺瘤随访的资料。Kovacs等人描述了一例16岁的女性，患有进袭性分泌ACTH的大腺瘤。患者接受8次垂体手术、双侧肾上腺切除术和3个疗程的放射治疗。由于111In-奥曲肽（octreotide）-闪烁扫描成像（scintigraphy）显示逐渐生长的残留肿瘤的阳性摄取，该患者接受两个周期90钇 (Yttrium)– DOTATATE (200 mCi)。影像学显示左侧颈部放射性核素摄取增高，全身CT发现肝脏有新发的转移瘤。病人于次年死于颅内压升高。Komor等发表一例55岁患者有右侧头痛，随后诊断为无功能垂体腺瘤，并浸润到右侧海绵窦。组织学检查显示为高Ki-67为12%的的零细胞腺瘤，生长抑素受体放射自显影法显示sst2均质表达。放射外科治疗后8年病情稳定，由于相关的术后肿瘤残留增大，患者出现右侧动眼神经不完全麻痹。在111In-奥曲肽（octreotide）-闪烁扫描成像（scintigraphy）阳性的情况下，该患者接受3个周期的177Lu(镥)-DOTATOC(每个200 mCi)。报告时，动眼神经麻痹得到改善，病人保持稳定超过8年。MacLean报告3例连续的患者转诊接受68Ga（镓）-DOTATATE PET/CT评估适合接受177Lu-DOTATATE治疗。一例67岁的男性接受了无功能垂体腺瘤的手术和辅助放疗，19年后第二次手术治疗复发。又过了三年，他被诊断为有脊柱和头颅的转移性疾病，接受4个周期单位177Lu（镥）-DOTATATE治疗(每次约7.4 GBq[吉贝可])。除了他的血小板计数有暂时下降，他没有严重的接受副作用，他的疾病仍然稳定，且治疗后40个月后无症状。第二例，一例42岁男性由于侵袭性垂体分泌GH-和PRL的腺瘤出现复视。他接受过手术治疗，然后接受放射治疗和使用兰瑞肽和卡麦角林药物治疗。在接下来的3年里，他接受了4次额外的手术，2个周期的替莫唑胺治疗，和放射外科治疗。随着持续进展，引起双侧眼肌麻痹、视交叉压迫，和上睑下垂以及脑干受压。他接受了68Ga-DOTATATE PET/CT检查，显示有强烈的摄取。他接受2个周期的177Lu-DOTATATE治疗(分别为7.8 GBq和7.5 GBq)，但不久之后因脑干疾病病情恶化而死亡。第三例，32岁，经蝶窦手术的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(回顾性分析增殖标志物增加)，2年后接受再次手术和放疗治疗复发的疾病，一年后进行减瘤手术，然后进行6个周期的替莫唑胺治疗。他接受一个周期的177Lu-DOTATATE治疗，但因严重面部疼痛随后接受化疗和其他手术治疗，并在第二年接受放射治疗。尽管有放射影像学的反应，他后来突然死亡。Novruzov等人描述一例68岁的男性，因垂体大腺瘤接受手术及放射治疗后20年，被诊断为无功能性垂体癌，伴有脊柱转移瘤的[69]。患者接受3个周期的177Lu-DOTATATE(每次7.4 GBq)，并在随后的4年随访中保持稳定。Waligorska-Stachura等人报告一例26岁的男性分泌GH的垂体巨腺瘤患者，尽管既往接受过经蝶窦和经颅手术、使用SLR的药物治疗和放射治疗，疾病仍失去控制。采用68Ga-DOTATATE PET/CT检测确认有生长激素抑制素受体表达，他接受治疗有4个周期的90Yttrium(钇） - DOTATATE(每三个月100 mCi )，随后随访12个月，肿瘤消退和生化控制。最近，Giuffrida等人报道3例接受PRRT治疗。一例55岁女性出现垂体肿块迅速增大，泌乳素水平增加，她在13年前在被诊断为泌乳素大腺瘤后因对卡麦角林治疗耐药，但经蝶窦手术控制。进袭性泌乳素瘤的放射治疗因出现包括神经损伤和左动眼神经麻痹，临床病情迅速恶化而停止。她接受了5个周期的111In-DTPA-奥曲肽（octreotide）的PRRT治疗(累积活性37 GBq)，肿瘤明显缩小，且她的泌乳素水平下降，以及相关的临床状态改善。随访96个月以上，病情稳定，无相关副作用。第二例，一例男性泌乳素巨腺瘤，显示他的肿瘤有持续进展。虽然接受过三次手术和大分割放射外科治疗。他接受2个周期的177Lu-DOTATOC (12.6 GBq)，在第二个周期后不久，肿瘤大小急剧增加，随后他接受替莫唑胺和环磷酰胺化疗，没有任何获益，但有神经症状的进展。第三例，一例女性无功能垂体巨腺瘤患者，接受过5次手术治疗，分割放射治疗、和接受用替莫唑胺化疗超过10年，接受过5个周期177Lu-DOTATOC (29.8 GBq)治疗，但在第二年，她的肿瘤肿块出现明显的进展和临床症状恶化。最近两篇关于替莫唑胺疗效的报道上述5例患者接受PRRT治疗，但详细资料稀少，不能排除与报道的病例有重的情况，这里没有提供数据。 总之，这些病例报告汇总了12例患者的数据(9例腺瘤,3例垂体癌;3例PRL腺瘤, 5例无功能性腺瘤[NFA], 1例 GH/PRL腺瘤, 1 例GH腺瘤, 2例ACTH腺瘤)，其中6例中位随访44个月(范围1 - 8年)，对PRRT治疗有反应，疾病稳定或部分肿瘤缓解。5例患者被认为无反应，1例缺乏足够的随访资料。大多数患者(n = 8例)都经177Lu（镥）-DOTATOC或177Lu（镥）-DOTATATE治疗，而有2例患者患者接受111In（铟）-DTPA-奥曲肽和2例90Yttrium（钇）-DOTATATE治疗。尽管对这些案例报告的选择可能有偏倚，数据似乎足以对没有关于生长抑素受体表达的替代治疗方案的患者的评估。 分子治疗 增加对有关细胞信号和分子参与细胞增殖的了解，已在成功研发新的癌症疗法中逐步形成。随后，几项研究主要在实验水平调查它们对进袭性垂体腺瘤和垂体癌的治疗潜力。少数对其他疗法有抵抗性的患者已经用这些复合物进行过治疗，并对所发表的随访数据进行以下总结(选择仅限于有足够治疗和随访资料的患者)。 抗VEGF（血管内皮生长因子）治疗的潜力 贝伐珠单抗是定向针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源单克隆抗体。其已经被批准为治疗各种形式癌症的抗血管生成治疗，大多数情况下会联合化疗。Ortiz等人描述一例静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，尽管接受7次手术，放疗和3个疗程的替莫唑胺，仍伴有鞍区肿瘤的反复生长，并伴有2处椎体转移，接受手术和局部放疗治疗。随着肿瘤显示确切的VEGF免疫反应性，患者接受静脉注射贝伐珠单抗10mg /kg / 2周，随访26个月，病情持续稳定。Touma等人报道一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌伴肺转移，垂体手术治疗接着联合放疗，替莫唑胺75 mg/m2 /天和贝伐珠单抗10mg /kg / 2周，共8周[73]。那时，肺结节消失，继续使用替莫唑胺（TMZ）200mg /m2 (5/28 天)共12个周期，患者随访5年病情缓解。Rotman等人发表1例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌伴CNS（中枢神经系统）远处转移, 14年前首次诊断为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤接受过手术和放射治疗。病人接受颞叶囊性肿块的手术，大分割放射治疗颈髓转移瘤，接着12个周期的辅助替莫唑胺(150-200 mg/m2 [5/28 天]治疗,与每两周10-15毫克/公斤的贝伐珠单抗重叠，持续2年。他保持随访8年无进展。Dutta等介绍一例4岁的男孩，由于一个种系AIP突变，患有生长激素细胞巨腺瘤，有大的术后肿瘤残留的即时进展。病人立即用替莫唑胺治疗180 mg/m2 (5/28 天, 38个月)， 3个月后接着用分割放射治疗，开始用贝伐珠单抗5-10 mg/kg / 2周(35个月)治疗，肿瘤明显缩小，但持续生长激素过量(间歇用奥曲肽LAR和/或培维索孟[pegvisomant]治疗)。他然后接受伽玛刀放疗与奥曲肽LAR和培维索孟平行治疗。 表1 在不同垂体腺瘤中111In -奥曲肽 -闪烁扫描成像生长抑素受体的表达情况。 mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制治疗 mTOR（雷帕霉素靶蛋白）通路的激活在人类肿瘤中很常见，在垂体肿瘤中也有描述。mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）被批准用于各种癌症，并证实对胰腺神经内分泌肿瘤有明显疗效。Jouanneau等人描述了一例最初无症状的静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，接受过2次垂体手术，鞍区放射治疗和蛛网膜下腔转移，双侧肾上腺切除术和200 mg/m2 (5/28天)替莫唑胺。随着不断进展,患者口服依维莫司5 mg/天进行抢救性治疗3个月，联合使用每28天一次30mg肌注奥曲肽LAR(因副作用1个月后停药)，无任何效果，5个月后病人死亡。Donovan等人提出1例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌虽然接受了6次手术，放射治疗，双侧肾上腺切除术，还有卡培他滨和替莫唑胺化疗，仍有疾病进展。新一代测序显示mTOR路径中存在STK11突变，她开始服用依维莫司7.5-10 mg/天，同时接受骨转移的姑息性放射治疗。她病情稳定> 6个月，但不久之后最终因发生全身性疾病进展并死亡。Zhang等人发表一个具有进袭性泌乳素细胞腺瘤的病例，虽经2次手术、放疗及增加卡麦角林剂量治疗，仍有进行性肿瘤生长。当他拒绝接受替莫唑胺化疗时，他开始服用依维莫司10mg/天联合卡麦角林1.5 mg/天，可使病情稳定12个月，后来泌乳素水平升高。 酪氨酸激酶抑制剂的作用 酪氨酸激酶受体的激活及其路径与内分泌肿瘤的发病机制有关。后来,酪氨酸激酶抑制剂已经被批准用于例如神经内分泌肿瘤和甲状腺髓样癌等各种内分泌肿瘤的治疗。考虑到EGF（表皮生长因子））受体信号与控制泌乳素细胞相关，Cooper等人使用对EGF受体信号通路有作用的酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（lapatinib）治疗2例对多巴胺激动剂耐药的泌乳素细胞腺瘤患者(1250 mg口服6个月)。1例巨大肿瘤患者，经手术和多巴胺激动剂治疗，但肿瘤大小有增加，对拉帕替尼（lapatinib）有反应，泌乳素水平和肿瘤大小分别下降78%和22%，有症状改善和轻微的副作用。作为同情使用项目的一部分（a compassionate use program）继续治疗。2例泌乳素巨腺瘤患者，虽经手术和多巴胺激动剂治疗，但有持续的肿瘤生长，对拉帕替尼（lapatinib）有反应,泌乳素降低42%，肿瘤大小稳定且临床有改善。 使用检查点抑制剂 CTLA-4和PD-1是免疫系统的重要抑制剂。当癌细胞利用这些蛋白质逃避抗肿瘤反应时，CTLA-4 的抑制剂(伊匹单抗ipilumab)和PD-1 的抑制剂(纳武单抗nivolumab)已得到研发(所谓的免疫检查点抑制剂)，明显改善各种癌症的存活率。Lin等人提出一例关于促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者在4次手术、2次放疗、双侧肾上腺切除术、使用卡培他滨和替莫唑胺，以及卡铂与依托泊苷化疗2次，后持续进展。此时她接受了使用伊匹单抗（ipilimumab）(每3周3 mg/kg)和纳武单抗（nivolumab）(每3周1 mg/kg)的调查研究，ACTH在1周内立即减少10倍，随后她的肝转移瘤和复发的颅内肿瘤的大小分别下降92%和59%。她接受了5个周期的联合治疗，然后改用纳武单抗（nivolumab）维持治疗，在6个月的随访期间保持稳定。 总结 最近关于进袭性垂体肿瘤和垂体癌管理的欧洲内分泌学会临床实践指南，为这种罕见但难以治疗的疾病的管理提供了重要的和临床相关的基础。与垂体腺瘤通常的良性行为相比，一部分会发生进袭性的过程，有时甚至会转变成垂体癌。直到最近，在手术和放射治疗失败后，治疗的选项还是非常有限的。幸运的是,使用替莫唑胺作为口服化疗药物，具有较好的耐受性，数据正在积累。然而,重要的问题仍然没有解决:替莫唑胺应该使用多长时间继续?首选联合放疗?是否有可靠的标志物，（如对MGMT状态评估)，可被用来预测治疗的效果?对于替莫唑胺治疗失败的患者第二线选项是什么? 一些新的治疗方法已经出现，在各种癌症中提高了生存率。遗憾的是，关于它们用于治疗进袭性垂体腺瘤和垂体癌的数据受到单个病例报告的限制。未来的研究应该仔细设计以前瞻性的方式纳入患者进行多中心试验或大规模登记的一部分，以生成有意义的数据，从而使仍然非常有限的预后可能得到改善。 |
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