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二甲双胍是临床应用最广泛的降糖药，有很好的降糖疗效和安全性，但其适应证在不断地扩大，包括降脂、抗肿瘤、预防心血管并发症等，走向神坛。其实二甲双胍在降血糖之外的疗效，大多处于学术研究阶段，临床上医学界应保持着高度谨慎的态度。 二甲双胍发现史 毒草出身的二甲双胍，其命途很坎坷。从发现到成为降糖的一线药物，它就整整蛰伏了70多年。 1、1918 年，科学家首次从山羊豆中提取出胍类物质（包括二甲双胍），并证明胍类可以降血糖。山羊豆（Galega）牧草，也称为法国丁香。苯乙双胍会增加心血管死亡和乳酸性酸中毒的风险，受其牵连，人们谈胍色变。 2、人们调整山羊豆碱的化学结构，希望能找到一种既有效，但副作用不大的化学物质，于是主角二甲双胍在1922年首次被合成出来的。同期万众期待的胰岛素就在1923年作为商品上市。 3、1957年让·斯特恩发表关于二甲双胍的研究论文，证实疗效显著，并顺利应用于临床。但受苯乙双胍的影响，二甲双胍也受到牵连。 4、1976年牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔，开始了 史上最大型的糖尿病临床研究（UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究）。耗时20年，直到1998年给出的正式报告，才将二甲双胍推到了一线。 5、 1994年，二甲双胍正式获得FDA批准，进入美国这个全球最大医药市场。 目前我们认为，二甲双胍首先是一个降糖药物，主要作用于肝脏，它可以激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶，通过一系列的生理机制，来抑制肝脏葡萄糖的输出，从而降低空腹或餐后的血糖。同时可以作用于骨骼肌，促使外周组织摄取并利用葡萄糖，增加葡萄糖的敏感性，降低血糖。 二甲双胍的多重作用 随着研究的深入，二甲双胍的药用价值不断被拓展，人们也不断地发现其新的用处，二甲双胍还至少被发现具有十几种作用。 1、抗肿瘤，二甲双胍与肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等癌症风险降低相关； 2、改善血脂，降低2型糖尿病患者血浆TG、LDL‐C及TC水平； 3、促进神经髓鞘的再生，有望治疗多发性硬化症； 4、改善认知功能，促进新神经元的生长，修复神经系统损伤； 5、抗骨质疏松，减少糖尿病患者发生骨折的风险； 6、延缓白内障、青光眼等的发生； 7、治疗多囊卵巢综合征，改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵； 8、改善肠道菌群，调控肠道菌群达到降糖作用； 9、预防雾霾引起的炎症，抑制PM导致的肺泡巨噬细胞释放炎症因子白介素-6（IL-6）； 10、逆转特发性肺纤维化，体外作用； 11、治疗部分自闭症，自闭症的脆性X综合征； 12、协助戒烟，激活AMPK信号通路来缓解戒断反应； 13、刺激休止期毛囊，治疗脱发。 以上作用大多是在服用二甲双胍的糖尿病人身上观察到的，或者是体外研究中观察到的，并没有得到严格、广泛的临床验证。 有些动物实验结果也不能外延，因为从动物到人还有非常大的距离。因此二甲双胍并不能作为这些疾病的适应证用药。 二甲双胍抗衰老减肥? 二甲双胍不仅出色地完成了它的本职工作，还在控制体重、保护心血管、改善认知功能、抗肿瘤、抗衰老等方面不断带来惊喜。有越来越多的动物实验表明，二甲双胍能够推迟衰老进程、延长寿命。二甲双胍真是一个神奇的小分子。其实抗衰老作用，减肥作用并没有得到确认。 1、抗衰老 动物实验数据表明，二甲双胍能够增加远交系SHR雌性小鼠高达37.8％的寿命。而且越早服用二甲双胍，小鼠寿命延长得越多。对其他大多数基因型小鼠，二甲双胍的作用效果稍弱，能延长雄性C57BL /6小鼠5.83％、雄性B6C3F1小鼠4.15％的平均寿命。国外也有学者发现二甲双胍对秀丽线虫的平均寿命有延长作用。 临床上二甲双胍对人的寿命是否有延长作用，目前主要的依据是2014年发表的一项回顾性试验。该实验涉及18万人，其中约9万人是糖尿病患者，平均观察时间为2.8年。实验结果表明，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的生存率显著高于磺脲组，调整后生存率甚至高于匹配的非糖尿病组人群。去年，英国加的夫大学发现，糖尿病患者服用二甲双胍后，他们事实上比非糖尿病患者的寿命更长，尽管理论上糖尿病应该让他们平均减寿 8 年。 但研究者在文章中指出了这项实验的一些缺陷，比如患者接受治疗不是随机的，某些参数无法调整，糖尿病患者更有可能受生活方式干预等，但这并没有妨碍二甲双胍成为了最有希望的抗衰老药物。此结论一出，二甲双胍备受瞩目，成为了人们心目中的长寿仙丹。二甲双胍的神坛之路开始了。 二甲双胍延缓衰老的机制众说纷纭，大体有以下几点：(1) 激活AMPK；（2）抑制mTOR；(3) 调节胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路；（4）减少活性氧(ROS)的产生；（5）调节SIRTs表达。 迄今为止还没有关于人的循证医学的证据证明它可以抗衰老，医学界也尚未达成共识、没有结论。只是针对糖尿病人的研究，并不代表它在普通人身上同样适用。“是药三分毒”，二甲双胍也有一定的副作用。一方面，它可能导致腹泻、恶心呕吐、胃胀等症状；另一方面，二甲双胍是经肾脏代谢的，容易增加肾脏负担，特别是肾功能不全者，可能引起乳酸酸中毒。所以，强烈反对普通人群擅自服用二甲双胍。 目前抗衰老临床研究正在开始。 2015年，美国FDA批准了首个在人体中进行的二甲双胍抗衰老研究Targeting Aging With Metformin（TAME）；2016年，美国第一项临床试验——用二甲双胍抗衰老的研究获得食品药品管理局批准。 2、降低体重 二甲双胍是一种可降低体重的降糖药。其能增加胰岛素的敏感性，减少脂肪的合成。而对于很多2型糖友而言，体重的降低本身就是一件有利于血糖稳定控制的事。美国糖尿病预防计划（DPP）研究小组的一项研究显示，在非盲研究7年-8年的时间里，接受二甲双胍治疗的患者，体重平均减轻3.1千克。二甲双胍本质上是降糖药，从目前的药物使用指南或者该药的使用说明书上看，它本身不是减肥药。无论中国或美国的药品管理部门，都没有给予二甲双胍减肥的适应症。目前不太推荐二甲双胍用于减肥。 肥胖事实上很复杂，肥胖与多个心脑血管包括代谢性疾病的并发症有关系。对于单纯性肥胖的群体是不主张用这个药。二甲双胍为什么会减肥，是因为吃了它后有一些胃肠道的反应，比如恶心、腹胀等胃肠道不适，甚至很多人存在腹泻的情况。二甲双胍还会对我们的肝肾功能造成一定的影响；最大的并发症就是酮症酸中毒，乳酸过多。因此其临床应用需谨慎。 结语 二甲双胍在降血糖之外的疗效，大多处于学术研究（例如动物实验）阶段，临床上医学界应保持着高度谨慎的态度。 二甲双胍事实上有被滥用的趋势， 目前主要用于代谢综合症病人 ，比如糖尿病、多囊卵巢。像这种病人用上它之后，可以达到控制体重的目的，但是并不祈求它能减多少体重，并且有个体差异。 正如其发现一样，正在走向神坛的二甲双胍也需要接受千锤百练，让我们拭目以待。 |
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