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 Nature：癌细胞的代谢途径“变异”的秘密
doi：10.1038/s41586-019-1678最近，由芝加哥大学的研究人员领导的一项新研究揭示了为什么癌细胞消耗和使用营养物的方式与健康细胞不同，以及这种差异如何促进癌细胞的生存和生长。所有细胞都需要产生能量来维持生命，但是癌细胞为了快速生长和繁殖而对能量的需求不断增加。了解不同类型的细胞如何自我维持或代谢是一个有吸引力的研究领域，因为可以通过开发新的药物来中断和利用这一过程。此外，代谢在免疫细胞的反应性中也起着作用。数十年来，生物学家们一直致力于揭示细胞新陈代谢如何影响其功能的复杂性。
这项新的研究发表在Nature杂志上，表明乳酸（一种新陈代谢的终产物）改变了巨噬细胞的功能，从而改变了它的行为。乳酸是Warburg效应的最终产物，长期以来一直被认为是代谢废物。最近的研究表明，乳酸可以调节许多细胞类型（免疫细胞和干细胞）的功能。因此，乳酸不仅不是废物，而且可能是影响细胞功能的关键调节剂。近年来，尽管取得了一定进展，但是乳酸调控细胞功能的机制仍是未知的。而且，由于Warburg效应实际上在癌症类型中均存在，因此阐明其机制对于开发可能针对多种类型的癌症的广泛性靶向疗法提供了可能。 Nat Commun：免疫检查点抑制剂耐药性与代谢失衡有关doi：10.1038/s41467-019-12361-9Dana-Farber癌症研究所与麻省理工学院(MIT)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)合作的科学家们报告称，使用检查点抑制剂药物nivolumab治疗后，一些癌症患者的代谢失衡与免疫治疗药物的耐药性和较短的生存期有关。研究人员表示，这种化学变化反映了癌细胞或免疫系统在接受PD-1抗体药物nivolumab治疗后的'适应性抵抗机制'，这种变化与晚期黑色素瘤和肾癌患者的存活率降低有关。氨基酸色氨酸转化成一种叫做犬尿氨酸的代谢物的变化越大，对生存的影响就越大。像nivolumab这样的检查点阻滞剂是一种药物，它可以释放对免疫反应的分子制动器，癌症通常使用这种制动器来逃避免疫T细胞的攻击。一个这样的分子制动器被称为PD-1。在一些病人和一些癌症类型中，这些药物已经被证明在释放T细胞攻击肿瘤方面非常有效，但是总的来说，这些药物只能帮助一小部分病人。Dana-Farber泌尿生殖肿瘤Lank中心主任Choueiri说：'肿瘤学中最重要的问题之一是，谁对现代PD-1抑制剂有反应，谁没有反应。' Cell Rep：支链氨基酸的代谢重编程作用或能促进肺癌药物耐受性的发生doi：10.1016/j.celrep.2019.06.026近些年来，尽管分子靶向性疗法在治疗疾病上取得了显著的成功，但药物耐受性的迅速增加成为了目前科学家们开发肺癌有效疗法的主要障碍；那么肺癌细胞到底是如何适应靶向性疗法的呢？这种适应性行为背后的分子机制又是什么呢？这种适应性的反应是否能被癌细胞记忆下来呢？回答这一系列问题或能帮助研究人员深入理解分子靶向疗法治疗过程中癌细胞药物耐受性的进化机制。近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了表观遗传学调节所介导的代谢重编程在促进肺癌抵抗分子靶向性疗法中的关键角色。研究者发现，低剂量的靶向性药物预处理会促进EGFR（表皮生长因子受体）突变的肺癌细胞适应随后的高剂量药物疗法，从而表现出一种短暂的药物耐受状态，而且低剂量药物的持续刺激会加强这种适应性的反应，最终会促进癌细胞对药物耐受性的发生。 Dev Cell：揭示胰腺癌大胞饮调控通路，有助于靶向癌细胞代谢，阻止癌细胞生长doi：10.1016/j.devcel.2019.05.043由于迫切需要营养物质，生长迅速的胰腺肿瘤通过另一种途径--大胞饮来寻找'燃料'。科学家们希望阻止这一通常被称为'细胞饮酒'的过程，可能会导致肿瘤饥饿药物。然而，首先需要的是基本信息--比如驱动这一过程的不可见的分子信号。现在，来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究院的科学家们已经确定了一种调节大胞饮的信号通路，这种营养线索触发了肿瘤的生长过程和关键的代谢差异，揭示了药物开发和患者治疗的新方向。研究结果发表在《Developmental Cell》杂志上。研究者表示，要找到胰腺癌的代谢的致命弱点，我们需要对这些肿瘤如何获取营养有更深入的了解，我们的研究表明，就像人类一样，胰腺癌的代谢是多种多样的。一些胰腺肿瘤可以'上调'或'下调'大胞饮，这取决于谷氨酰胺的可用性。谷氨酰胺是一种氨基酸，在快速生长细胞的新陈代谢中起着关键作用。其他肿瘤天然就有高水平的大胞饮。我们还确定了这一过程的分子调控因子，这可能最终导致个性化治疗。' Nat Med：蛋氨酸是肿瘤起始细胞的代谢依赖
doi：10.1038/s41591-019-0423-5了解细胞代谢对开发针对癌症代谢途径的新疗法具有巨大的潜力。与正常组织相比，块状肿瘤细胞的代谢途径发生了改变。然而，肿瘤内的癌细胞是异质性的，肿瘤起始细胞(TICs)是重要的治疗靶点，但是其代谢特征尚未明确。为了了解它们的代谢变化，来自新加坡科学、技术和研究局基因组研究所、南洋理工大学、新加坡国立大学的研究人员对TICs进行了代谢组学和代谢物追踪分析，结果显示，TICs具有高水平的蛋氨酸循环活性和转甲基化率，这是由MAT2A驱动的。研究人员发现高蛋氨酸循环活性导致蛋氨酸消耗远远超过其再生，导致对外源性蛋氨酸成瘾。
Nat Methods：利用生物荧光实时观测癌细胞代谢doi：10.1038/s41592-019-0421-z近日，来自EPFL的科学家发明了一种通过使生物发光手段，实时量化癌症的葡萄糖代谢的方法。这种新型光探针不具有放射性，因此可用于生物体，如携带肿瘤细胞的小鼠。结果发表在《Nature Methods》上。在该研究中，作者首先取一只带有荧光素酶标记的小鼠。表达荧光素酶的肿瘤是通过从患者体内取出癌性肿瘤样品制成的，并用荧光素酶（一种产生生物发光的氧化酶）对其进行化学标记。这些标记的细胞在小鼠中生长，以了解癌症的基本生物学和有效的癌症治疗的发展。接下来，在小鼠中注射第一种化合物，其在血液中不易分解。二十四小时后，注入第二种化合物，该化合物仅在非常特定的条件下与第一种化合物反应。 Nature：揭示NNMT是癌症相关成纤维细胞的主代谢调节蛋白doi：10.1038/s41586-019-1173-8高分级浆液性癌（high-grade serous carcinoma， HGSC）是一种主要起源于输卵管或卵巢并在整个腹腔内扩散的肿瘤类型。HGSC是最常见的卵巢癌形式，也是最致命的。当这种疾病已发生扩散时，大多数患者在确诊时已处于晚期。这种疾病的五年生存率约为50％。在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学等研究结构的研究人员通过对肿瘤及其周围组织---特别是周围组织中的称为成纤维细胞的正常细胞---的系统性调查，揭示出一种新的治疗靶标NNMT可能潜在地阻止与HGSC相关的快速传播和预后，相关研究结果于发表在Nature期刊上。研究者表示，在此之前，科学家一直专注于肿瘤本身。每个人都这样。但是鉴于这种方法缺乏进展以及肿瘤被不同的肿瘤支持细胞类型（基质）包围着，我们认为减少对癌症的关注，更多地关注基质（stroma）可能会更好，其中基质是包围着癌症并让它生长的支持组织。 Nat Metabol：生存期延长7倍！氨基酸代谢或是白血病致命弱点！doi：10.1038/s42255-019-0039-6和健康细胞相比，肿瘤细胞消耗糖的速度更快，但是它们也很需要氨基酸，这是构成蛋白质及其他生物大分子的基本元件。埃默里大学Winship癌症研究所的研究人员发现了一种新方式可以选择性抑制白血病细胞的生长，相关研究结果于近日发表在Nature Metabolism上。由Cheng-Kui Qu博士领导的研究团队发现了转运酶ASCT2（负责将氨基酸转运进入细胞）是一个抗癌靶标，清除编码这个蛋白的基因可以显著延长患白血病(AML/急性髓系白血病)的小鼠的生存期（从45天延长到超过300天）。 Nat Commun：新研究推翻了现有的癌症代谢理论doi：10.1038/s41467-018-07857-9癌症代谢理论的基石在于癌细胞是糖酵解的，这意味着它们比正常细胞消耗更多的葡萄糖并产生更多的乳酸。这种代谢变化，称为有氧糖酵解（aerobic glycolysis），也称为瓦尔堡效应（Warburg effect），已在数千个实验和旨在通过阻止癌细胞增加它们的葡萄糖消耗来阻止肿瘤生长的启发治疗（inspired treatment）中观察到。迄今为止，这种治疗方法还没有在临床试验中被证明是成功的。考虑到这些临床局限性，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在一项新的研究中发现鳞状细胞皮肤癌（squamous cell skin cancer， SCC）并不需要增加葡萄糖消耗来促进它们的形成和生长，从而挑战了这个癌症代谢理论。这些发现可能更好地了解许多癌症的代谢需求，并且可能为SCC和其他形式的上皮癌开发出更有效的疗法，相关研究结果于Nature Communications期刊上。
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