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所有针对CD47靶点的公司都在设法解决这一靶点介导的毒性问题，比如通过增加一个组分，与抗CD47单抗的Fc结构域或其他部位结合，以创造肿瘤细胞特异性的“吃我”信号，或者通过改变给药频次、剂量甚至给药方式，来降低对于患者血液系统的影响。
一年一度的美国血液学（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际盛会之一，汇集了该领域最新、最前沿的研究进展。美国生物技术公司Forty Seven在刚刚结束的ASH年会中发布了在研药物CD47单抗magrolimab（Hu5F9-G4）的最新临床数据，获得了资本市场上的极大认可，其股价飙涨333%，成为会议期间股价涨幅最大的公司。 Forty Seven报告的数据是magrolimab与阿扎胞苷联用，治疗不适合化疗的高危骨髓增生异常综合症（MDS）和初治急性髓系白血病（AML）患者的Ib期结果。亚组分析显示，24名MDS患者中，总缓解率（ORR）达到92%，50%（12例）达到完全缓解（CR），33%（8例）达到骨髓形态学CR；22名AML患者中，ORR达64%，41%（9例）达到CR及完全血细胞计数缓解（CRi）。Forty Seven表示有望在2021年向FDA提交magrolimab的上市申请。 CD47：下一个肿瘤免疫研发热点 为何一个早期临床的积极数据会引起资本市场如此激烈的反应？正如公司名所代表的，Forty Seven是一家专注与开发抗CD47抗体的公司。该公司的创始人之一Irving Weissman早年在斯坦福大学工作期间发现了CD47蛋白的作用机制。
Forty Seven公司创始人Irving Weissma教授 CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，也称为整联蛋白相关蛋白（IAP）。它通过与免疫细胞上信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，发出“别吃我”的信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，从而保护健康细胞不被免疫系统破坏。 研究发现，大多数肿瘤细胞均存在CD47的过度表达，且高CD47 mRNA表达水平与患者无进展生存期和总生存期降低密切相关。因此，阻断CD47/SIRPα轴可促使巨噬细胞吞噬并消灭癌细胞（图1）。 图1：靶向CD47/SIRPα轴治疗癌症的机制
来源：Antibody Therapeutics, Volume 1, Issue 2, September 2018, Pages 37–42, 网页链接 多家公司藉此开发了靶向于CD47或其配体SIRPα的药物，包括单抗、双抗和融合蛋白。大量临床前研究已经证明，抗CD47单抗可以阻断“别吃我”的信号，同时通过抗体Fc段介导的功能效应，如依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP），产生抗肿瘤作用。 其中不少产品已经进入了早期临床阶段，下表列出了已进入临床阶段的抗CD47药物的研发情况（未包括双抗，以及靶向于SIRPα的药物）。我国的天境生物、信达生物和恒瑞医药开发的抗CD47单抗也都进入了临床I期。 表1：临床阶段的在研抗CD47单抗和融合蛋白
来源：clinicaltrials.gov，网页链接，国家CDE网站 “别吃我”不好吃 然而，研究人员发现抗CD47抗体引发了灵长类动物和人血液系统的明显副作用，如贫血和血小板减少。这是由于CD47在红细胞表面广泛表达，以保护自身不被吞噬细胞吞噬。这意味着，靶向于CD47的药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也不可避免地会误伤红细胞。这一问题引发了业界对CD47这个靶点成药性的争议。 这个问题也导致了至少两个临床在研项目的停止或推迟。这些公司有的在早期试验中发现剂量限制性中性粒细胞减少症，有的在至少20%的受试者中出现3级及以上的红细胞和血小板数量下降的情况。因此，几乎所有针对CD47靶点的公司都在设法解决这一靶点介导的毒性问题，比如通过增加一个组分，与抗CD47单抗的Fc结构域或其他部位结合，以创造肿瘤细胞特异性的“吃我”信号，或者通过改变给药频次、剂量甚至给药方式，来降低对于患者血液系统的影响。 吃这个，别吃那个 此次Forty Seven在ASH年会上发布的针对AML和MDS治疗的优异数据无疑为该领域打了一针强心针。Forty Seven的抗CD47抗体Hu5F9-G4之所以能够降低贫血现象的特殊之处在于，他们在临床设计中使用了一个改良的给药方案，先给予患者一个1 mg/kg的启动剂量（Priming dose）来触发体内老化红细胞的清除，刺激网织红细胞成熟分化产生新鲜的年轻红细胞。 这些新生的红细胞表面表达“吃我”信号较低，对于CD47抗体介导的吞噬作用不太敏感，因此可以承受后续Hu5F9 30 mg/kg的较高维持剂量，来实现一个比较充分的CD47受体占有率，发挥抗肿瘤作用。然而，即使是用这种改良型给药方式，依然有30%左右的3级及以上贫血、中性粒细胞和血小板数量减少的血液系统副作用。
天境生物亮相ASH大会，以壁报发布了在研抗CD47单抗TJC4的临床前数据 让人关注的是，在这次ASH会议上，天境生物是亮相的来自中国的生物技术企业之一。该公司是一家面向全球聚焦于肿瘤免疫和自身免疫疾病治疗领域的生物制药公司。他们也以壁报的形式发布了其在研抗CD47单抗TJC4的临床前数据。该公司利用全人源抗体文库和噬菌体展示技术，针对CD47抗原进行筛选，在早期筛选过程中针对性地将正常红细胞的结合强弱作为一个关键的筛选标准，获得了具有差异化结合特性的全人源抗CD47 IgG4抗体TJC4（TJ011133）。 该抗体能够有效结合肿瘤细胞表面的CD47分子，促进巨噬细胞对于肿瘤细胞的吞噬作用。在Raji细胞异种移植模型中，单药治疗能完全消除肿瘤细胞，并显著延长AML模型中小鼠的总体生存期。与利妥昔单抗联用在疗效上呈现出明显的协同优势。 更为突出的是，与其他CD47抗体不同，TJC4能够识别独特的CD47抗原表位，该表位在红细胞上由于糖基化修饰作用，使得其不能充分暴露，从而导致TJC4的结合受到干扰，对于红细胞的结合力就比较微弱，因此降低了TJC4对于红细胞的影响，避免或最小化贫血等副作用的发生。在食蟹猴上开展的GLP毒理学研究显示，以很高的剂量进行多次给药，也没有观察到明显的血液学方面的副作用。这些临床前数据表明，与其他同类药物相比，TJC4在具有同等抗肿瘤活性的同时，还降低了血液系统的安全隐患，有潜力成为“同类最优”的CD47单克隆抗体。 图2：TJC4与其他抗CD47单抗的差异
来源：天境生物F-1文件 天境生物已经在美国启动了TJC4的I期研究，进一步验证其安全性优势并探索有效剂量范围。在中国，治疗复发或难治性急性髓系白血病的临床试验申请获得了国家药监局的默示许可，已经启动临床研究。在此基础上，天境生物还开发了TJ-L1C4（PD-L1和CD47）、TJ-C4GM（CD47和GM-CSF）两款靶向于CD47的双抗产品。
从左至右依次为天境公司CEO申华琼、总裁张哲如，公司创始人及名誉主席臧敬五，朱杰伦CFO，郭炳诗CSO。 目前，多项抗CD47单抗和融合蛋白的临床研究正在开展，探索这类药物单药以及和其他免疫检查点抑制剂，靶向药物及化疗联用的安全性和有效性。如何在有效杀伤清除肿瘤细胞的同时，规避抗CD47抗体对于红细胞、血小板和中性粒细胞等正常细胞的副作用是CD47药物开发的核心。此外，还有一些其他的关键问题仍需要解决，如什么是最佳的联用组合等。可以预期，随着研究推进，此类药物的机理和疗效将更加明确。未来，我们有望看到更多更好的CD47药物出现。 参考资料： 1.网页链接 2.网页链接 3. Huang Y , Ma Y , Gao P , et al. Targeting CD47: the achievements and concerns of current studies on cancer immunotherapy[J]. Journal of Thoracic Disease, 2017, 9(2):E168-E174. 4. Antibody Therapeutics, Volume 1, Issue 2, September 2018, Pages 37–42, 网页链接 5.网页链接 6. Eat this, don't eat that: CD 47 companies' first hurdle, BioCentury 2019年8月12日 7. 网页链接 8.天境生物F-1文件： 责编 | 毛冬蕾 总第926期 访问研发客网站可浏览更多文章
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