【原】从K药四大研究失利看免疫治疗使用趋势及注意事项

找药宝典 2020-11-17

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PD1/PDL1免疫治疗近年非常火爆，强势进击各大肿瘤。但随着研究不断进行，以Keytruda为代表的PD1们其也“弱项”尽显。回顾2019年，免疫治疗在不少大型研究中失利，不禁让我们沉思要如何才用好这把利刃，究竟哪些患者能从PD1治疗获益？哪些方案能提升PD1疗效？小编今天从一些经典的研究结果来给大家深入分析。

K药肝癌III期研究二线失利：

联合治疗或是提效方案

今年，期待已久的keynote240公布了最终结果，该试验未能达到研究终点，K药最终败下阵来。这项随机双盲全球研究纳入了413例接受过索拉非尼治疗的患者，在二线接受K药或安慰剂治疗。主要研究终点为PFS（无进展生存期）和OS（总生存期），两者预设值为P=0.174和P=0.002。

结果显示，K药对比安慰剂的主要终点指标PFS并未达到预设的统计学差异（HR=0.781，P=0.0186；预设P值为0.0022），试验失败。

同样，OS也没有达到预设的研究终点，两组分别为13.9 vs 10.6个月（P=0.0238），与PFS双双得到阴性结果。

这项大型研究的失利不禁引人深思，免疫治疗并不能通吃所有癌种。不过，虽然Keynote240研究提示免疫治疗单药力量有限，但却可以通过联合来增效。最典型的例子就是IMbrave150研究，使用阿特珠单抗+贝伐单抗的组合在一线成功突破了索拉非尼十几年来“不可动摇”的地位，OS未达到（P=0.006），PFS显著延长了2.5个月（6.8 vs 4.3个月，P＜0.0001）。目前，国内诸多药企也在开展PD1联合方案的研究，如恒瑞PD1+阿帕替尼等，以取得PD1单药不能达到的成绩。

K药三阴乳癌后线III期研究失败：

获益人群筛选或是免疫治疗的关键

K药在乳腺癌研究Keynote119三期研究中失利。该研究纳入了经一线/二线治疗后进展的晚期三阴乳腺癌患者，随机分为K药组或标准化疗组。结果显示，在总人群中，K药未能达到主要研究终点OS，HR为0.96。

对人群中的PDL1表达进行分层分析，发现PDL1 CPS≥1%及≥10%都未能展现显著获益，P值分别为0.073和0.057。在PDL1 CPS≥20%的高表达人群中，才终于看到OS获益，HR=0.58（0.38-0.88）。PFS在总人群，CPS≥1%，CPS≥10%和 CPS≥20%的HR分别为1.60、1.35、1.14和0.76。

以上研究得出，K药后线治疗三阴乳癌在总人群中失利，进行PDL1表达亚组分析后才发现CPS越高则获益趋势越大，提示使用免疫治疗之前对获益人群的精准筛选十分有必要。再举一个例子，IMpassion130阿特珠单抗+化疗在治疗PDL1阳性患者中就取得了成功，PFS和OS较化疗组分别延长了2.5（7.5 vs 5个月）和9.5个月（25 vs 15.5个月）。

K药一线治疗PDL1阳性EGFR突变疗效低：用PD1应避开不可触及的“雷区”

一项II期研究（NCT02879994）纳入了未经靶向治疗的PDL1阳性EGFR突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，使用K药进行治疗。该试验入组因缺乏疗效而提前终止，只入组了11例患者，其中64%有EGFR常见突变（19del/L858R），73%的患者为PDL1高表达（≥50%）。结果显示，ORR（客观缓解率）为9%，只有1例有效，并且这例患者在治疗10周期后出现EGFR突变消失。中位PFS为119天。

这项研究与既往众多研究结论相符，EGFR突变是免疫治疗的禁区，因此并不建议EGFR突变NSCLC患者一开始就接受免疫治疗，还是要以靶向药物为主。

K药±化疗一线治疗胃癌失败：

讲究治疗人群和时机，应按获批治疗线数来用

2019年ASCO大会公布的Keynote062三期研究纳入了初治的HER2阴性PDL1阳性晚期胃癌患者，分为三组：K药单药 vs K药+化疗 vs 安慰剂+化疗。主要研究终点为OS和PFS。

结果显示，对于PDL1阳性（CPS≥1）患者，K药单药组与化疗组相比，中位OS无差异，为10.6 vs 11.1个月（HR=0.91）。

将分析人群提高到CPS≥10，K药终于显示出优势，中位OS为17.4 vs 10.8个月（HR=0.69）。PFS和ORR：不论是CPS≥1还是CPS≥10 人群，K药单药均无获益。

而最遗憾的是，K+化疗联合治疗组竟未能达到预设的OS研究假设。CPS≥10 人群，OS仅有改善趋势，数值上提高了1.5个月，HR为0.85（12.3 vs 10.8个月，P=0.158）。PFS和ORR：不论是CPS≥1还是CPS≥10 人群，K药联合化疗均无获益。免疫+化疗并未优于化疗，1+1＝1，胃癌的这场失利让人心惊！