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对于治疗癌症，我们比较熟知的方法有手术、放疗、化疗、靶向等疗法。近几年比较火热的免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）在多个癌种获得了疗效，它的研究和使用也越来越广泛。免疫检查点抑制剂在给患者带来临床获益的同时，也不可避免的产生一些副作用，比如心肌炎。心肌炎的发生概率不高，但却有着极高的病死率，后果极其可怕的，令人闻之色变，因此需要高度警惕。下面我们介绍一个病例：免疫治疗相关不良反应（多系统：心肌炎、肌炎、肺炎、肝炎、重症肌无力、皮肤），这个病人所经历的惊心动魄的一幕。 2019年6月14日早上，谢医师接到郑女士的电话，告知她父亲6天前开始逐渐出现全身皮疹、乏力、胸闷、视物模糊等情况，并逐渐加重。现在当地医院急救，心电图怀疑心肌梗死，心肌酶学各项指标异常升高，情况非常紧急。谢医生闻之色变，随口说出考虑“免疫治疗相关性心肌炎”可能性很大，尽快用激素治疗，这种抗肿瘤药物后所导致的严重不良反应属于晚期重症肺癌患者，建议马上转到我们科室来处理。 晚期重症肺癌定义：注重晚期肺癌患者的全程管理及精准治疗，周承志教授团队在国际上首先提出“晚期重症肺癌”的慨念:晚期重症肺癌不是指终末期肺癌，而是指因疾病本身各种相关原因、或者在应用抗肿瘤药物后所导致的患者PS评分阶段性的处于2到4分之间，但是存在极大可能性能够从现有的系统性抗肿瘤治疗手段中获益的的IIIB、IIIC及IV期肺癌患者。 导致重症的原因很多，其中，应用抗肿瘤药物后所导致的严重不良反应使患者PS评分急速转差是现阶段常见原因之一：如化疗所导致的骨髓抑制合并严重感染，TKI所致的间质性肺病，免疫治疗所致的重要脏器免疫损伤。 病例简介 患者67岁老年男性，既往体健。2019年4月因“咳嗽咳痰4月余”来我科就诊，行全身PET-CT及头颅MRI后提示：右侧肺门、纵隔多发淋巴结转移；右侧股骨上段、左侧髂骨转移。完善支气管镜检查并活检，病理示：倾向于大细胞神经内分泌癌，PD-L1（22C3）:（阴性）；病理组织NGS提示：EGFR(-)，ALK(-)，ROS-1, RB1(-)，TP53(-)，TMB-H(25.11Muts/Mb)。诊断：右下肺大细胞神经内分泌癌（cT4N2M1c 骨 IVB 期）PS 1分 EGFR(-)，ALK(-)，ROS-1（-）。 2019-5-24完善各系统检查，结合患者基本状况及现有临床证据选择免疫化疗联合方案：“帕博丽珠单抗200mg +培美曲塞500mg/m2 +卡铂（AUC 5）”治疗1个疗程，过程顺利，治疗结束后出院。 2019-6-8（用药2周后）患者一周前开始逐渐出现全身皮疹、乏力、胸闷、视物模糊等情况，并逐渐加重。 2019-6-13至当地医院，抽血查心肌酶谱： CK 11537U/L LDH 3478U/L hsTNI 36.2ng/ml MYO＞1200ng/ml CK-MB 254U/L ALT 294U/L AST 679U/L 心脏超声提示左心射血分数62%，心电图提示ST-T段改变。 2019-6-16行冠状动脉造影，未见冠脉狭窄，排除冠心病，考虑免疫检查点抑制剂相关心肌炎，立即予以甲强龙80mg/天（1mg/kg）、人丙种球蛋白10g/天应用，症状无明显改善。 2019-6-18 患者出现血压下降等循环不稳定情况，复查心电图提示：尖端扭转型室速 立即予以安装临时起搏器后，为进一步诊治，2019-6-18转入我科。患者转运途中心电监测仍有恶性心律失常，过床前因“室性心动过速”给予200J电除颤后复律。 体格检查： 体温36.5℃，脉搏70次/分，呼吸25次/分，血压141/84mmHg，SPO2 95%(吸氧3L/min)。 急性病容，神志清楚，呼吸促，端坐卧位，对答切题，检查合作。眼睑下垂，眼球运动不能，双侧瞳孔等圆等大，对光反射迟钝。双侧胸廓对称，右下肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。心界扩大，（起搏）心率210次/分，律不齐，未闻及病理性杂音。脊柱四肢无畸形，活动正常，四肢轻度凹陷性浮肿，四肢肌力3级，肌张力正常。 初步诊断： 1、免疫检查点抑制剂治疗不良反应（多系统：心肌炎、肌炎、重症肌无力、肝炎、皮肤、眼睛）？ 2、恶性心律失常（III度房室传导阻滞、短阵室速、短阵房速、频发房早、频发室早、室性逸搏心律），临时起搏器植入术后，心功能IV级； 3、右肺大细胞神经内分泌癌（cT4N2M1c 骨 IVB 期）PS 3分； 4、双肺肺炎； 我 科 诊 治 过 程 免疫检查点抑制剂治疗不良反应累及的各器官系统 患者老年男性，既往体健，确诊肺癌晚期2月，帕博丽珠单抗联合化疗，目前出现多系统损害，PS3分，属于晚期重症肺癌患者，抗肿瘤药物之后出现严重不良反应。需要注意： 一、有明确的药物治疗史，外院已排除冠心病，结合辅助检查，诊断考虑免疫检查点抑制剂相关不良反应（多系统损害），重点关注致死性不良反应心肌炎； 二、需要对各系统完善检查（内分泌系统、神经系统、消化系统、风湿免疫系统、呼吸系统、泌尿系统、皮肤系统等）； 三、目前患者病情危重、需要多学科综合诊疗，特别目前危及生命的心肌炎；免疫不良反应的治疗主要是停药、激素、免疫球蛋白、其他免疫抑制剂等。 辅助检查 血常规：白细胞:20.0x10^9/L，中性粒细胞比率:96.0%，中性粒细胞数:19.2x10^9/L，红细胞:4.49x10^12/L，血红蛋白:132g/L，血小板:369x10^9/L。 降钙素原（6-19）：0.10ng/mL↑。 心梗鉴别六项（6-19） :肌酸激酶 4256.0↑U/L,肌酸激酶MB同工酶 109.0↑U/L，肌钙蛋白I 9.64↑↑ug/L,肌红蛋白 1943.7↑ug/L。 B型钠尿肽前体（6-19）:6390.00pg/mL。 心电图：异位心律，III度房室传导阻滞，起搏心室率：70次/分 风湿免疫指标：阴性 内分泌系统：甲状腺功能、胰岛素功能、性激素水平均正常 （4-29）心脏彩超：主动脉升段，左房稍大。主动脉瓣退行性变伴返流（轻-中度）。二尖瓣返流（轻度）。三尖瓣返流（轻-中度）。左室收缩功能测值未见异常，EF 75% （6-14）心脏彩超：左房稍大。右心内见条状强回声，请结合临床。二尖瓣、三尖瓣返流（轻度）。主动脉瓣中度返流。左室壁搏动欠协调，左室收缩功能测值（EF50%）偏低。 肌电图：1、左侧肱二头肌、左侧胸锁乳突肌、左侧T10脊旁肌、双侧三角肌、双侧髂腰肌肌电图呈肌源性损害，活动期；2、左侧感觉神经传导波幅降低，左侧胫前肌肌电图呈神经源性损害，提示多发性周围神经损害；3、双侧面神经运动波幅降低。 肌肉活检：1、（三角肌肉组织）送检横纹肌组织，部分肌纤维空泡变性及肌溶解，大部分横纹间质可见有灶性淋巴细胞浸润，部分区间质可见胶原纤维增生，结合临床组织符合药物引起肌病。2、（上臂皮肤）送检皮肤组织，表皮萎缩，小血管周围个别淋巴细胞浸润，胶原纤维嗜碱性变。 相关治疗 一、皮质醇激素+人丙种球蛋白冲击治疗： 激素用量：甲强龙 80mg qd（外院6-16至6-18；我院6-18至6-23），40mg qd（6-23至7-4），30mg qd（7-4至7-8），20mg qd（7-8至7-15），16mg qd（7-16至7-23），12mg qd （7-24至8-6）。丙种球蛋白：10g qd（外院：6-16至6-18；我院：6-18至6-24），10g q12h（6-24至6-30），10g qd（7-1至7-5）。 二、营养心肌、改善心功能方面： 磷酸肌酸钠、新活素、苏麦卡片利尿、曲美他嗪片等。 三、抗感染药物： 先后使用美罗培南、哌拉西林舒巴坦、左氧氟沙星；抗真菌：伏立康唑片应用。 四、其他方面： 利伐沙班（预防性抗凝）、护胃、补钙片、祛痰、护肝等。 经过处理，患者胸闷、乏力症状较入院时明显改善，肝功能恢复正常，眼睑、眼球运动亦恢复正常，肌力逐渐恢复（由入院时3级，逐渐增强至正常5级）。 第二阶段：一波未平一波又起 2019-8-17患者再次出现活动后胸闷、气喘，平卧后症状加重，活动耐量明显下降，无发热，无咳嗽，咳少许黄粘痰，无夜间阵发性呼吸困难及咯粉红色泡沫样痰。 入院体格检查：T：36.5℃ P：110次/分 R：23次/分 BP：140/85mmHg SP：O2 92% 神志清楚，呼吸稍促，半卧位。双侧胸廓对称，右下肺呼吸音减低，叩诊音浊。两肺可闻及双相哮鸣音。心率110次/分左右，未闻及病理性杂音。双下肢轻度非凹陷性浮肿。 完善辅助检查 炎症指标：PCT:0.20ng/mL；血常规：正常。病原学检查：真菌G试验 (-)，CMV -DNA 4*10^4，痰培养（-)；心功能指标：CK、CK-MB、aTnI、MYO均为（-），BNP:556.40pg/mL；肝肾功能、凝血功能：未见明显异常；肿瘤指标：正常；复查胸部CT（8-23）：双肺渗出较前增多。
诊疗思维 双肺新增病变：感染？免疫相关性肺炎？肿瘤进展？心功能不全？ 患者目前激素缓慢减量（泼尼松服用时间超过8周），目前服用6mg qd维持；心肌炎、肌炎等其他系统情况好转，心肌酶正常；肿瘤指标：正常；胸部CT提示靶病灶大致同前；炎症方面：PCT升高，真菌G试验 (-)，CMV-DNA (+)，痰细菌、真菌培养（-）；胸闷、气喘，平卧后症状加重，活动耐量明显下降，双下肢轻度浮肿，BNP 稍高。 我们的想法 1、肺部感染：考虑肿瘤病史，长期使用激素，肺部混合感染可能性大，停药泼尼松，加强抗感染治疗，考虑双肺渗出性病变，影像学多发毛玻璃影，CMV-DNA(+)，需注意CMV感染，予以赛美维+头孢美唑抗感染； 2、免疫性肺炎：有免疫检查抑制剂治疗史，原来无免疫相关肺炎，激素已使用8周，且减量缓慢，考虑可能性不大。 3、患者有心肌炎史、不能平卧，双下肢浮肿、BNP升高，需注意心功能不全，予加强抗心衰治疗。 经过上述处理，患者下肢浮肿改善，可平卧，但气促加重，动则气促；抽动脉血气：pH值：7.415；PCO2：36.6mmHg；PO2：66.2mmHg； 复查胸片（8-30）：双肺渗出增多。
1周后复查胸部CT（8-30）：双肺渗出较前继续增多。
重新考虑 免疫复燃，迟发性相关性肺炎可能性大，给予甲强龙40mg qd（1周），免疫球蛋白10g qd（5天）预防性使用抗真菌治疗（伏立康唑），继续使用赛美维+头孢美唑，加强抗心衰治疗。3天后复查胸部CT平扫（9-2）：双肺病变明显吸收
患者胸闷气促症状改善显著，SPO2:98%(低流量给氧)，复查血气分析：pH值:7.405 ;PCO2:39.6mmHg; PO2:98.2mmHg。甲强龙一周后改20mg/天后好转出院。 目前随访3月余，患者一般情况良好，可慢步行走，PS 评分1分
免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应（irAE）。免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以irAE也与化疗、靶向治疗的毒性不同，再加之免疫治疗是一种新颖治疗手段，irAE管理可能更应该受到重视。 一、irAEs管理的要点
二、免疫检查点抑制剂相关不良反应累及系统 免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统；
大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs；皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见；心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见。 三、免疫检查点抑制剂相关不良反应处理原则（多数irAEs可通过糖皮质激素±暂停给药得以控制，且可逆转），但对于重症及多系统累及患者，在考虑药物治疗的同时，相应器官的支持替代治疗同样非常重要。 CSCO指南：毒性分级管理原则
周承志主任点评 本例患者为多器官累及的重症患者，我们在积极的药物治疗同时，结合相应器官功能支持替代（永久起搏器）技术获得了很好的效果；同时，我们也不要忽视，对于多系统累及的重症患者，在激素减量或停药的过程中，有可能出现免疫复燃，如本例患者出现了迟发性免疫性肺炎的情况。  作者介绍
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