重度免疫相关毒副反应，用啥激素？剂量多少？最全总结来了！

糖皮质激素具有强大而快速的抗炎、抑制免疫损伤的作用，系免疫相关毒副反应（immuno-checkpoint inhibitors related adverse effects，irAEs）的基本治疗策略，早期使用激素干预是 irAEs 综合管理的重要一环。

irAEs 本质上为免疫系统过度激活导致的炎症反应。目前认为 ICIs 导致人体 T 细胞肿瘤免疫的异常激活，引起的毒副反应主要为 T 细胞淋巴细胞的炎症，并被活检证实。激素可降低多种炎症细胞的活化、增殖、分化、存活，包括 T 淋巴细胞、巨噬细胞。尤其可促进未成熟、活化的 T 细胞的凋亡。由此，激素是治疗 irAEs 的最重要用药。

治疗 irAEs 时，为更好平衡疗效与毒副作用，多选择中效激素，如泼尼松、甲基泼尼松龙。一般不选用地塞米松，因生物半衰期长、长期使用时副作用明显。

1-2 级 irAEs 及大部分 3-4 级 irAEs 经及时类固醇激素干预可有效控制，甚至部分患者可再挑战 ICIs 治疗，但临床实践中，实际存在小部分患者，其 irAEs 病情严重，大剂量激素（多为泼尼松 1-2 mg/kg/d 或其等效剂量）疗效不佳，属于危重或难治类型。患者常因未控制的 irAEs、继发于激素的不良反应、肿瘤进展等危及生命。

对于病情紧急、容易危及生命的重大脏器损伤，如心脏毒性、神经毒性，尤其暴发性心肌炎、横贯性脊髓炎等患者，往往病程急、进展快、死亡率高，推荐冲击量激素。对于其他脏器 3-4 级 irAEs，推荐大剂量激素治疗（泼尼松 1-2 mg/kg/d 或其等效剂量）。激素不敏感、病情控制不佳的 irAEs，考虑联合细胞因子靶向免疫抑制剂，或免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换等。实际上，重型 irAEs 即使大剂量糖皮质激素干预，预后仍较差。

对于内分泌系统的 irAEs，多以腺体分泌不足为主要表现，很少发生全身的炎症反应，治疗以补充生理剂量的激素为主。

激素使用的疗程，一般在 4 周以上，可达 6-8 周或更长，以预防 irAEs 复发，特别是肺炎、肝炎。大剂量的激素治疗时间尽量控制在 2-3 周，疾病控制后注意及时减量。

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7 大系统重度 irAEs 激素运用各论

1.1   皮肤不良反应

1.2   消化系统不良反应

1.3   呼吸系统不良反应

1.4   心血管系统不良反应

1.5   肾脏不良反应

1.6   神经系统不良反应

1.7   骨骼肌肉系统不良反应

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激素运用的注意事项

对于接受相当于泼尼松 ≥ 20 mg/d、持续 4 周或更长时间的患者，可考虑预防肺囊虫肺炎。

对于接受相当于泼尼松 ≥ 20 mg/d，持续 6-8 周或更长时间的患者，可考虑预防真菌感染。

应注意提防带状疱疹重新激活。

糖皮质激素治疗期间，质子泵抑制剂（PPI）或 H2 受体阻滞剂可考虑用于胃炎风险较高的患者（如使用 NSAIDs、抗凝治疗等）。

长期服用激素的患者有发生骨质疏松的风险，应补充维生素 D 及钙剂，适当负重锻炼。

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治疗危重、难治性 irAEs 激素以外的选择与探索

在治疗危重及难治性 irAEs 时，除了大剂量或冲击量激素，常需考虑联合 IVIG、血浆置换、细胞因子靶向抑制剂（如抗 TNF-α 单抗英夫利昔单抗在心肌炎、结肠炎的治疗中均有推荐；抗 IL-6 拮抗剂在 CAR-T 细胞引起的细胞因子释放综合征中有良好的疗效）等。

探索危重及难治性 irAEs 的治疗，不仅包括激素耐药后的药物选择，还包括是否可在疾病初期联合细胞因子靶向的免疫抑制剂治疗。Arianna Draghi 等的基础研究结果显示，在治疗严重 irAEs 时早期使用抗 TNFα 单抗联合糖皮质激素，可能带来裨益。仍需更多研究与探索。

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重视 irAEs 在基层医疗单位带来的挑战

irAEs 临床报道日趋频繁，其中，极易进展并危及患者生命、需要大量医疗资源投入及 MDT 协作的，正是危重、难治性 irAEs。尤其在免疫药物降价、基层使用更频繁、基层发生 irAEs 愈发多见的今天，危重、难治性 irAEs 给基层肿瘤科室带来了新的艰巨挑战！因而，在面向基层的抗肿瘤学术交流与技术共享方面，不仅需要教授 ICIs 运用指征，也需授予 irAEs 规范管理、监测的相关知识。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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