宏基因组学的发展方兴未艾，被称为“人类基因组计划2.0”的人类肠道微生物基因组计划让我们真正认清了“自己”——一个由人类和共生菌群组成的多元复合体。 这也引起了哲学层面的思考，“我们”并非最初的自己，在成长过程中，我们经历了不同的环境，遇到了不同的人，我们体内的共生菌群也随之不断变化，大量的肠道微生物组学研究表明人体共生菌群能在一定程度上影响着我们的健康、体质、性格甚至思维。2019年12月25日，国际顶尖学术期刊 Nature 最新刊发的论文中，其中有一篇便与肠道微生物相关，论文题为：Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis。该研究由哈佛医学院布拉瓦尼克研究所免疫学系等研究机构联合完成，文章通讯作者为美国医学科学院院士、哈佛大学医学院微生物学与免疫学院教授Dennis L. Kasper，Kasper教授在肠道共生菌群领域做出了许多杰出贡献，也曾多次到中国做相关的演讲报告。人体内的肠道微生物种类繁多，代谢类型也多种多样，这些代谢途径通过大量的生物活性分子不断与人体自身基因产物相互作用。初级胆汁酸（BAs）在肝细胞内合成，并释放到十二指肠，以促进脂质或脂溶性维生素的吸收。部分胆汁酸（约5%）会顺着消化道进入结肠，结肠中的肠道共生菌将其转化为各种肠道胆汁酸，这些肠道胆汁酸可以起到类似于激素的作用，并通过核受体或G蛋白偶联受体等调节宿主胆固醇代谢，这些受体在人体固有免疫反应中起着关键作用。然而，这种宿主-微生物胆汁酸代谢网络对适应性免疫系统的影响却极少被了解，本论文的第一作者 Song Xinyang 等人也由此开展的相关的研究。DSS构建结肠炎小鼠模型以研究肠道胆汁酸的免疫调节作用根据以往的报道，RORγ+Treg细胞能维持结肠内稳态，减少结肠炎的发生发展。研究人员通过右旋糖酐硫酸酯钠（DSS）诱导构建了结肠炎小鼠模型，以此研究肠道胆汁酸对结肠炎症反应的调节作用。这些老鼠划分为三组，分别喂食营养丰富的食物、少量的食物或少量的食物但在饮用水中补充了胆汁酸。一段时间的饲养后，喂食少量食物的小鼠表现出结肠中RORγ+Treg细胞比例的减少——一种迹象预示着他们可能易患严重的结肠炎。事实上，随着DSS持续性诱发结肠炎，少食老鼠比多食老鼠体重减轻更多，结肠炎症状更严重。更有趣的是，补充初级或次级胆汁酸可以增加低饮食小鼠中RORγ+Treg细胞的数量，结肠炎症状也得到减轻。但有一点值得注意，在小鼠小鼠结肠炎发病后，补充胆汁酸几乎不能减轻结肠炎，表明机体稳态对胆汁酸维持RORγ+Treg细胞数量从而抵抗结肠炎的发生是至关重要的。BA-VDR通路参与调节小鼠的结肠炎紧接着，研究人员通过比较各种胆汁酸受体（BAR）在小鼠结肠组织的表达量，他们发现核受体特别是维生素D受体（VDR）更为丰富。因此，研究团队探讨了BA-VDR通路是否参与调节小鼠的结肠炎。他们的研究表明：在低饮食小鼠中，维生素D受体（VDR）缺乏加重了DSS诱导的结肠炎症状；RNA-seq也表明缺乏维生素D受体（VDR）的小鼠的结肠Treg细胞转录信号显著减少；更重要的是，维生素D受体（VDR）在结肠Treg细胞特别是在RORγ+Treg细胞中高表达，而DSS诱导的结肠炎在Vdrflox/floxFoxp3YFP-Cre小鼠（一种基因敲除小鼠，该小鼠模型中RORγ+Treg细胞显著减少）更为严重，证实BA-VDR通路在Treg细胞控制结肠炎症中具有重要作用。当今，“肠道菌与代谢”是生命科学与医学研究中最为活跃的领域（之一）。肠道菌紊乱与绝大多数疾病的发生发展密切相关，涵盖的疾病谱包括中枢性疾病、慢性代谢性疾病（肥胖、脂肪肝、糖尿病、高血压、心血管疾病、高脂血症等）、呼吸系统疾病、免疫性疾病、恶性肿瘤等。并且，肠道菌稳态失衡更是影响药物药效及毒副作用的重要因素。本研究证实作为重要的代谢分子，肠道胆汁酸通过胆汁酸受体（BAR）以维持健康的结肠内RORγ+Treg细胞数量。肠道细菌产生的BA衍生物的种类和数量各不相同，本论文的研究者证实了许多肠道胆汁酸衍生物都能通过胆汁酸受体-维生素D受体通路调节RORγ+Treg细胞。肠道胆汁酸失调被认为是人类炎症性肠病和结直肠癌的一种诱因，维生素D受体（VDR）在调节外围RORγ+Treg细胞和结肠炎易感性上起着重要作用。因此，人类维生素D受体（VDR）基因变异很可能通过影响肠道RORγ+Treg细胞的数量从而诱导炎症性肠病的发生。本论文通过宿主与其共生菌群之间的胆汁酸代谢网络来了解调节结肠Treg细胞的分子机制，这对人类胃肠道炎性疾病的治疗提供了极具价值的理论依据和指导方针。参考链接：https:///10.1038/s41586-019-1865-0
