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摘要 2019年，由中国抗癫痫协会与中国医师协会脑胶质瘤专业委员会组织专家合作编写的《成人弥漫性胶质瘤相关癫痫临床诊疗指南》发表于《Cancer Medicine》杂志。作为国际上首个胶质瘤相关癫痫领域的诊疗指南，该指南的发表充分体现了国际同行对我国相关领域科学研究及临床工作的认可。为了加强国内同行对胶质瘤相关癫痫的深入理解，促进其临床诊疗的科学化、规范化，使更多患者受益，本文对指南提出的诊疗推荐意见做出了详细解读。 脑胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，约占中枢神经系统原发恶性肿瘤的81%，同时也是致痫性最强的脑肿瘤类型之一。胶质瘤相关癫痫（gliomarelated epilepsy, GRE）即继发于胶质瘤的症状性癫痫，其具有发作普遍、控制困难以及与胶质瘤的复发或进展相关等特点，严重影响患者的生命质量。由于该病属于交叉学科，以往的很长一段时期未能获得相关领域的足够关注，神经肿瘤医生的关注点侧重于GRE患者生存期的延长；而癫痫领域的医生则多认为GRE应属于神经肿瘤医生的治疗范畴。近年来，随着对患者生命质量重视程度的提高以及对GRE认识程度的加深，GRE的关注度有所提升，但在其临床诊疗方面仍存在很多问题悬而未决。2019年，中国抗癫痫协会与中国医师协会脑胶质瘤专业委员会合作，组织神经外科、神经内科、神经放射科、神经肿瘤综合治疗科、神经电生理和基础研究专家共同编写的《成人弥漫性胶质瘤相关癫痫临床诊疗指南》于《Cancer Medicine》正式发表[1]。该指南是国际上首个胶质瘤相关领域的诊疗指南，以循证医学为依据，针对GRE临床诊疗方面存在的问题提出了推荐意见，具有重要的临床指导意义。为了更好地推动本指南在国内的普及，加强临床医生对本指南的掌握并应用，现对指南进行详细解读，以供参考。 一、指南制定背景、依据及适用范围 1.指南制定背景：鉴于GRE的交叉学科属性，长期以来，胶质瘤与癫痫领域的专家对其诊疗的认识均存在较大差异。此外，近年来该两个领域均有最新国际指南发表，如《2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》[2]和《2017年国际抗癫痫联盟癫痫发作和癫痫新分类》[3]，而对任一领域的专家而言，要做到跨领域掌握最新国际指南并解决临床问题均存在困难。因此，中国抗癫痫协会与中国医师协会脑胶质瘤专业委员会组织专家通力合作，从各自的专业角度共同研讨制定了本指南，使其更具科学性、前沿性和实用性，便于临床推广应用。 2.指南制定依据：指南编写组对国内外相关临床文献进行了全面回顾，随后根据牛津循证医学中心的证据水平和推荐等级对文献进行汇总，并最终给出推荐意见。对于国际上尚无统一意见的重要问题，也以编写组专家共识的形式作出推荐（表1）。 3.指南适用范围：本指南仅适用于位于成人小脑幕上、且依据2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经肿瘤分类中属于WHOⅡ～Ⅳ级的弥漫性胶质瘤，具体包括WHOⅡ级的弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤、WHO Ⅲ级的间变性星形细胞瘤和间变少突胶质细胞瘤以及WHO Ⅳ级胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）[4]。指南中低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG）是指WHO Ⅱ级的弥漫性胶质瘤，而高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）则是指WHO Ⅲ级与Ⅳ级的弥漫性胶质瘤。以下相关病变不属于本指南的指导范畴，（1）WHOⅠ级-胶质瘤（如毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、血管中心性胶质瘤）及神经元-胶质混合肿瘤（如神经节细胞瘤、神经节细胞胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤）：此类肿瘤虽具有较强的致痫性，常伴发癫痫发作，甚至以癫痫为惟一临床症状，但其恶性程度较低，手术易于全切除，无需放疗、化疗和其他辅助治疗，肿瘤复发风险极小，且术后80%以上的患者可达到癫痫无发作。相关癫痫在诊断、药物与外科治疗方面与常规药物难治性癫痫无显著差异，具体可参考《临床诊疗指南-癫痫分册》[5]。（2）脑室内胶质瘤（如室管膜肿瘤和第三脑室脊索样型胶质瘤）：该类肿瘤位于脑室内，较少以癫痫发作为临床表现。（3）小脑幕下胶质瘤：通常认为该类肿瘤不会引起癫痫发作。（4）儿童胶质瘤：其与成人胶质瘤在临床诊疗方面存在较大差异，需制定相关指南予以指导。 二、GRE的发病机制及流行病学 目前，GRE的发病机制尚不明确，总体来看其形成受多种因素的影响，包括肿瘤组织学、肿瘤位置、遗传因素、血脑屏障的完整性以及肿瘤周围微环境（神经递质、离子浓度、缺氧）的改变。LGG与HGG在发病机制上可能存在一定差异，一般认为，LGG的癫痫发生主要源于瘤周微环境的变化；而HGG则多与组织损伤介导的直接物理效应有关。发病机制的不同可能导致了两者流行病学的差异：LGG生长缓慢，致痫性强，癫痫发作是其患者最常见的首发症状，此外还有一部分患者在病程后期发作，整体癫痫发病率高达65%～90%；而HGG患者中GRE的发病率约为40%～64%。常规抗癫痫药物（antiepileptic drugs, AEDs）和抗肿瘤治疗对GRE的疗效较差，约有20%～40%患者的癫痫发作难以有效控制。此外，指南着重强调了胶质瘤特异性分子病理改变与GRE的关系：IDH1突变的弥漫性胶质瘤患者具有更高的GRE发病率；而Ki-67低表达患者的GRE症状相对容易获得有效控制[6-8]。最后，流行病学方面还有3点需要注意：（1）肿瘤全切除是有益于GRE患者术后癫痫控制的重要因素[8-9]。（2）术后癫痫的加重或复发往往提示胶质瘤的进展或复发[10]。（3）存在术前GRE的胶质瘤患者的生存期相对较长[11]。 三、GRE的诊断流程 GRE的诊断流程应包含3个部分：胶质瘤诊断、癫痫诊断以及胶质瘤与癫痫的相关性诊断（图1）。 图1. 胶质瘤相关性癫痫(GRE)的诊断流程图(EEG为脑电图，PWI为灌注成像，DWI为弥散张量成像，FLAIR为磁共振成像液体衰减反转恢复序列成像，MRS为磁共振波谱成像，PET为正电子发射断层显像术，DTI为弥散加权成像，fMRI为功能磁共振成像，GRE为胶质瘤相关癫痫，MEG为脑磁图，IDH1为异柠檬酸脱氢酶)。 胶质瘤与癫痫的分级及分类应在最新版指南的框架下进行[2-3]，两者间相关性诊断的要点在于辅助检查提示的胶质瘤病灶与癫痫灶间的位置关系。其相关检查及注意事项参见表2。 注：MRS为磁共振波谱成像，PET为正电子发射断层显像术，DTI 为弥散加权成像，fMRI 为功能磁共振成像，WHO为世界卫生组织，IDH1为异柠檬酸脱氢酶，ILAE为国际抗癫痫联盟， SPECT为单光子发射计算机断层显像术，MEG 为脑磁图。 四、GRE的治疗 1. AEDs治疗：指南中对AEDs的应用原则、推荐药物、预防性应用和减停药物时间均给出了明确的指导。 AEDs治疗的基本应用原则包括：明确首次癫痫发作应立即开始治疗[12]；根据发作类型选择AEDs；坚持足量、足疗程、个体化治疗[5]；鉴于GRE患者需同时接受肿瘤化疗，应避免使用有肝药酶诱导作用的AEDs。 在药物推荐方面，推荐使用剂型全（如具备静脉、片剂或胶囊、口服液等多种剂型）、使用方便、对其他药物（特别是化疗药物和其他AEDs）的血药浓度无影响或影响较小、不增加或很少增加其他不良反应的药物。本指南推荐左乙拉西坦和丙戊酸钠用于GRE的单药治疗；在单药控制效果不佳时，两者联合应用可以起到更好的控制效果；在其他AEDs治疗失败的情况下，可以尝试使用拉考酰胺[13-16]。 在AEDs的预防性使用方面，美国神经病学协会在2000年提出，不推荐在任何情况下对脑肿瘤患者预防性使用AEDs，目前国际上尚存在争议。本指南以编写组专家共识的形式给出了推荐意见：对于术前已有GRE的患者，建议常规预防性应用AEDs；术前无GRE的患者，建议仅在存在术后癫痫发作高危因素的亚组中预防性用药[17-19]。高危因素包括：额颞叶胶质瘤、术中放置缓释化疗药物、累及皮质的胶质瘤或手术中皮质损害严重、含少突成分的胶质瘤、复发或恶性胶质瘤、手术时间较长（＞4h）或预期术后出现明显的脑水肿或脑缺血等[1,19]。 GRE患者因其癫痫发作风险受肿瘤状态及抗肿瘤治疗的影响较大，导致AEDs的减药和停药过程非常复杂。总体来看，需要考虑的因素包括肿瘤性质、术前有无癫痫、癫痫的病程长短、肿瘤的切除程度、术后有无癫痫、癫痫的发作次数等，此外，患者的经济状况和个人意愿也不能忽视[1,9,17-21]。指南推荐意见如下：（1）对于WHO Ⅳ级GBM以及切除不全或术后有反复发作的WHO Ⅲ级间变胶质瘤患者，不建议停用AEDs。（2）术前、术后均无癫痫发作，2周停用预防性应用AEDs。（3）术前无GRE+术后早期1次发作，停用AEDs的时间为癫痫无发作≥3个月。（4）术前无GRE+术后多次发作，停用AEDs的时间为癫痫无发作≥12个月。（5）术前有GRE，病程＜6个月且手术全切除肿瘤，停用AEDs的时间为≥12个月连续无发作。（6）术前有GRE，但不符合第5条者，停用AEDs的时间为癫痫无发作≥24个月。 图2. 术前有胶质瘤相关性癫痫(GRE)病史患者术后早期应用抗癒痫药物(AEDs)及药物减停流程图。 图3. 术前无胶质瘤相关性癫痫(GRE)患者预防性应用抗癒痫药物(AEDs)及药物减停流程图。 图2和图3分别展示了术前有GRE患者的AEDs术后早期应用及药物减停流程以及术前无GRE患者的AEDs预防性应用及药物减停流程，以供参考。 2.手术治疗：对于GRE的手术治疗，目前国内外的观点已相对明确，即在安全可行的情况下，应尽可能最大程度地切除病灶，以利于术后癫痫控制[22-24]。肿瘤全切除相比次全切除可以达到更好的癫痫控制效果，而切除范围超过T2液体衰减反转恢复序列（FLAIR）显示的肿瘤范围的超全切除在癫痫控制效果上又要优于全切除[22,25-26]。对于无胶质瘤复发但仍有频繁慢性癫痫发作的患者，应当按照难治性癫痫进行手术评估。 3.术中癫痫以及术后早期癫痫的处理：唤醒手术结合术中直接皮质电刺激是实现最大限度安全切除功能区胶质瘤的重要技术，但术中直接皮质电刺激存在诱发癫痫的风险。根据既往文献，唤醒麻醉下功能区胶质瘤切除术的术中癫痫发生率约为3.2%～15.5%，多表现为局灶性发作，好发于年轻、有术前GRE病史、病变位于额叶或伴有IDH1突变的患者。当提示癫痫发作或可疑癫痫发作时，应立即停止皮质电刺激，采用冰林格氏液或生理盐水冲洗局部，可以控制绝大多数的术中癫痫发作。对于有高危因素的患者可预防性应用左乙拉西坦或丙戊酸钠治疗，并进行肌电图监测，以早期发现癫痫发作，并行超早期干预[27-29]。术后早期癫痫发作的处理与常规癫痫发作的处理相似，但在癫痫发作终止后应早期行CT或MRI检查，以排除术后颅内出血、缺血等。对于未进行预防性应用AEDs的患者，在首次发作后开始进行药物治疗；而对于原有术后早期应用AEDs的患者，可暂不调整其用药方案，根据患者后期的具体情况进行药物剂量调整或加用其他AEDs[1,5,19]。 4.其他综合治疗：本指南明确提出对于胶质瘤的放疗和化疗方案不受GRE存在与否的影响，但放疗与化疗均可减少癫痫发作，特别是放射治疗；另外，进行化疗时要考虑到不同AEDs可能对化疗药物的影响。 参考文献 |
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