 近日，由广州医科大学附属第一医院、呼吸疾病国家临床研究中心何建行教授团队在肺癌异质性评估研究中取得新进展，相关成果 “Presence of allele frequency heterogeneity defined by ctDNA profiling predicts unfavorable overall survival of NSCLC”在线发表于Translational Lung Cancer Research杂志（IF=4.8）。研究者通过大样本晚期非小细胞肺癌ctDNA测序与生存结果分析发现，突变丰度异质性（AFH，即低AF/MSAF比例）是晚期NSCLC的普遍特征，且不管接受何种治疗（化疗、免疫、靶向），存在AFH的患者总生存期明显更短。论文第一作者为刘智超，通讯作者为何建行教授、刘君教授及梁文华教授。 这项研究具有重要的现实意义，检测血液的ctDNA，除了寻找靶向药物和计算TMB以外，还能通过一个简单的计算评估（是否存在占最高丰度不足10%的低比例突变），为昂贵的基因检测报告增加针对生物学特性的评估及生存预测信息。  图1. 何建行教授团队研究成果在线发表于Translational Lung Cancer Research杂志 1 研究亮点 首次发现肺癌ctDNA突变丰度异质性与较差的总生存相关，不论接受何种治疗。 2 研究简介 肿瘤有异质性，异质性的产生是因为同一个肿瘤是由具有多种不同基因组特征细胞构成。高度异质性肿瘤具有较差的临床疗效，但其潜在机制仍不清楚。肿瘤亚克隆，是肿瘤异质性的重要的体现。近期研究发现，肿瘤内亚克隆的存在与多样性是决定抗肿瘤治疗效果的关键。亚克隆的产生是由肿瘤突变所致，肿瘤基因的突变分布可能反映亚克隆的信息。既往研究认为，不同基因的突变丰度可以用来表示肿瘤的克隆组成，突变丰度高的突变基因更倾向于克隆，而低突变丰度的基因更倾向于亚克隆。本研究用AF/MSAF [allele frequency（AF）占其maximum somatic allele frequency（MSAF）的比例]来表示突变丰度异质性（AFH），旨在探讨AFH的存在及其对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存预后的预测能力。 该研究团队通过分析POPLAR （N=211）及OAK（N=642）两项大型临床试验队列中的ctDNA检测结果与生存数据，对AFH（低AF/MSAF比例）的cut-off值与总生存（OS）进行探索及确立。界值点分析显示，当患者存在突变基因AF/MSAF<10%时，其对OS的预后作用曲线具有折点，对OS的预后作用最佳；因此将存在AFH定义为AF/MSAF<10%。  图2. 通过趋势截点分析确定合适的低比例定义 经校正肿瘤负荷和TMB（肿瘤突变负荷）后的多因素分析显示，存在AFH的患者OS明显较差（HR: 1.52; 中位OS: 7.7 vs. 11.7月; P<0.001），并且该现象与治疗方法无关：免疫治疗队列中，存在AFH是OS的不良预后因素（HR: 1.81; 中位OS: 7.9 vs. 15.6月; P<0.001）；化疗队列中，存在AFH同样是OS的不良预后因素（HR: 1.32; 中位OS: 7.3 vs. 9.7月; P=0.039）。为了探索该AFH（AF/MSAF<10%）的预后作用是否同样存在于晚期NSCLC的另一人群（EGFR敏感突变）中，研究者利用了独立的EGFR-TKI队列进行探索性分析，发现EGFR-TKI患者中，存在AFH与较差的OS相关（HR: 1.72; P=0.039）。  图3. AFH在接受不同治疗队列中的预后价值 综上，该团队在创新性的基础上，通过分析AF/MSAF与OS的关系，首次提出突变丰度异质性（AFH）这一概念。在晚期NSCLC人群中发现AFH对OS的有效预测；同样的预后作用在免疫治疗队列、化疗队列、以及EGFR-靶向治疗队列中得到了证实，提示AFH是晚期NSCLC的普遍特征，AFH是不良预后因素，存在AFH预示着患者具有更短的生存期。 作者简介 |
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