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诊断：更注重流行病学史和早期病原学检测，流感抗原检测阳性也可作为确诊标准之一。 治疗：进一步明确了重症病例的抗病毒治疗建议。增加奥司他韦1岁以下患儿的用法用量，新增一种抗病毒药物血凝素抑制剂阿比多尔。 预防：完善药物预防的适用人群、用药时间及用法用量。 我们所以关注流感，无非这么几个问题：传染性强、发病率高、危害大高度传染性。 - 感染流感病毒后3-5小时即可复制排出病毒； - 流感患者发病后的第24 -48小时是病毒排出的高峰。 - 较高比例的隐性传染者参与传播。 人群普遍易感。控制难度大。 发病率高。 - 季节性流感年发病率5-15%（成人5-10%，儿童20-30%）。 - 每年超过1亿人遭受流感的困扰， 300万-500万重症病例，多达65万人死于由季节性流感引起的呼吸道疾病。 2019年中国流感流行趋势> 全国流感监测结果显示，每年 10 月我国各地陆续进入流感冬春季流行季节。 > 近年来，中国的流感发病率和死亡率总体呈陡峭上升趋势。如图所示，中国疾病预防控制中心数据显示，仅2019年上半年，流感上报发病病例近200万。 > 在中国北方城市和南方城市，流感相关呼吸和循环系统疾病超额死亡率年均分别为12.4/10万人和8.8/10万人。 当然，有些问题我们必须强调，并不是说「2019年流感病例开始增多」，而是因为从2019年开始，加强了流感上报的监测。 谈谈「流感病原学」
根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）四型。 其中甲型流感病毒常发生变异，目前感染人的主要其中的H1N1、H3N2亚型。2018年以来，乙型流感病毒也受到了广泛关注，目前感染人的主要是其中的Victoria和Yamagata系（有些临床医生可能了解，今年的乙型流感一直持续到5、6月，尤其是儿科很多病房一直在处于饱和状态，而且相应来讲，好像乙型流感造成的结果，也就是说重症率和病死率似乎比往年有增加）。丁型流感病毒主要感染猪、牛等，尚未发现感染人。丙型流感病毒感染人、狗和猪。 流感病毒在人类呼吸道的结合位点大家可能还会发现，感染H1N1、H3N2时症状多表现在上呼吸道，而如果感染了禽流感，则是下呼吸道症状明显。H7N9、H5N1的受体主要是α2-3，在下呼吸道，这可能就是它很少感染人，而一旦感染往往常表现为肺炎的原因。 导致大流行的禽－人重组病毒的产生还有一个值得担心的问题，流感病毒中的16个H、9个N可能组合出很多结果，RNA病毒在复制的过程中缺乏校正酶，很容易发生变异，如果禽流感病毒发生抗原性转移， 具备了人间传播的能力，它就可能变成「人传人」的新病毒亚型，可能对人类造成很大的危害，甚至会成为造成大流行的病毒。 看看流感的发病机制甲、乙型流感病毒通过血凝素（HA）与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合启动感染。流感病毒通过细胞内吞作用进入宿主细胞。病毒基因组在细胞核内进行转录和复制，复制出大量新的子代病毒。病毒出芽、释放，感染其他细胞。 重症流感的免疫病理机制就是因为「宿主对病毒感染的过度反应」在某些人群中可能造成细胞因子风暴，使之释放大量的促炎因子，导致过度的免疫损伤，这就是我们常说的脓毒症问题，再导致出现各个器官的损伤，以及出现脓毒症休克。 早期是一些促炎因子的释放增多，到后期可能逐渐表现为免疫麻痹，进而容易合并细菌、真菌感染，就如有些重症流感患者到中后期不止是流感病毒性肺炎，可能还合并细菌、真菌性肺炎。 流感感染后合并细菌感染的机制
细菌感染后加重炎症反应
所以我们也经常讲，感染流感病毒之后，就像打开一个扳机一样，把呼吸道闸门打开了，这时各种病毒、细菌都可能会进入到我们体内，而造成继发的感染。 流感的病理改变> 病理改变主要表现为呼吸道纤毛上皮细胞呈簇状脱落、上皮细胞化生、固有层黏膜细胞充血、水肿伴单核细胞浸润等病理变化。 > 重症病例可出现肺炎的改变。 > 危重症者可合并弥漫性肺泡损害。 > 合并脑病时出现脑组织弥漫性充血、水肿、坏死，急性坏死性脑病表现为丘脑为主的对称性坏死性病变。 > 合并心脏损害时出现间质出血、淋巴细胞浸润、心肌细胞肿胀和坏死等心肌炎的表现。 流感的传染源及传播途径
-流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源。从潜伏期末到急性期都有传染性。 -感染后3～5小时即可复制排出病毒。 -发病第24-48小时是病毒排出的高峰。 -一般持续排毒3-7天。婴幼儿、免疫功能受损患者排毒时间可超过1周。 -受感染动物也可成为传染源。
-流感主要通过打喷嚏和咳嗽等飞沫传播，也可经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播。 -接触被病毒污染的物品也可引起感染。 -人感染禽流感主要是通过直接接触受感染的动物或受污染的环境而获得。 -近距离密切接触可发生有限传播。 临床医生更关注的还是「流感的临床表现」潜伏期 1-7天，多为2-4天。 多种流感样症状： -主要以发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达39-40℃。可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状。 -常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适，颜面潮红，眼结膜充血等。 -轻症流感常与普通感冒表现相似，但其发热和全身症状更明显。 -部分以呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状为特点（常见于儿童乙型流感）。 -无并发症者病程呈自限性，多于发病3～4 天后体温逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需1～2周。 流感的并发症
说到这里，不得不提起要关注重症流感的高危人群
慢性疾病患者：慢性呼吸系统疾病（包括哮喘）、心血管系统疾病（高血压除外）、代谢及内分泌系统疾病、肾病、肝病、血液系统疾病，神经系统和神经肌肉疾病等。 妊娠及围产期妇女：更多是指中后期妊娠和产后一个月以内。 免疫抑制患者：包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下。 肥胖者：BMI>30。 疗养院或其他慢性病护理人群。 儿童和老年人因流感感染死亡病例数远高于其他人群 2017年全球疾病负担研究：数据估计145000（98000-200000）例死亡归因于流感病毒感染。
流感对儿童的影响 儿童因呼吸道保护屏障发育不完善，流感病毒引起的喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见。儿童因季节性流感住院并发肺炎、中耳炎的比例达10-27%。
流感对老年人群的影响 老年人常存有呼吸系统、心血管系统等原发病，因此感染后病情多较重，病情进展快，发生肺炎率高于青壮年人。 其他系统损伤主要包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常、心功能衰竭、急性心肌梗塞，也可并发脑炎以及血糖控制不佳等。 流感和肺炎是65岁老年人第5位疾病死亡原因。 流感对妊娠妇女的影响 中晚期妊娠妇女感染流感病毒后除发热、咳嗽等表现外，易发生肺炎，迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS），可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。 可诱发原有基础疾病的加重，病情严重者可以导致死亡。 发病2天内未进行抗病毒治疗者病死率明显增加。 流感可加重慢性疾病患者原有疾病 > 诱发慢性呼吸系统疾病发作：20%-30% COPD急性发作与流感病毒诱发引起；30%慢性支气管哮喘发作由流感病毒诱发引起。 > 诱发慢性心脏疾病发作：流感病毒诱发引起充血性心脏衰竭。 > 加重糖尿病病情：流感病毒可加重糖尿病病情，使糖尿病患者住院风险增加6倍。 流感该做哪些检测项目？实验室检查 血常规：外周血白细胞总数一般不高或降低，要关注「淋巴细胞计数」，重症病例淋巴细胞计数明显降低，淋巴细胞计数越低，提示患者的病情可能会越重。 血生化：可有天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。少数病例肌酸激酶升高；部分病例出现低钾血症等电解质紊乱。休克病例血乳酸可升高。 动脉血气分析：重症患者可有氧分压、血氧饱和度、氧合指数下降，酸碱失衡。 脑脊液：中枢神经系统受累者细胞数和蛋白可正常或升高；近期受关注的「急性坏死性脑病」典型表现为细胞数大致正常，但是蛋白增高。 病原学检查 病毒抗原检测：胶体金法和免疫荧光法。抗原检测速度快，但敏感性低于核酸检测。一定注意，病毒抗原检测阳性支持诊断，但阴性不能排除流感。 病毒核酸检测：敏感性和特异性很高，且能区分病毒类型和亚型。目前主要包括实时荧光定量PCR和快速多重PCR。 病毒培养分离：从呼吸道标本培养分离出流感病毒是流感诊断的金标准。但由于病毒培养周期较长，生物安全条件要求高，不建议应用于临床诊疗。 血清学检测：IgG 抗体水平恢复期比急性期呈4 倍或以上升高有回顾性诊断意义。在《流行性感冒诊疗方案（2019年版）》中提了一点，IgM 抗体检测敏感性较低，不建议常规使用。 影像学检查 并发肺炎者，影像学表现为肺内斑片状、磨玻璃影、多叶段渗出性病灶；进展迅速者可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变，个别病例可见胸腔积液。 急性坏死性脑病CT或MRI可见对称性、多灶性脑损伤，包括双侧丘脑、脑室周围白质、内囊、壳核、脑干被盖上部（第四脑室、中脑水管腹侧）和小脑髓质等。当患者有神经系统症状时需要重视这一点。 流感的临床诊断流行病学史：发病前7天内在无有效个人防护情况下与可能在潜伏期内、或临床确诊流感患者有密切接触，或属于流感样病例聚集发病者之一，或有明确传染他人的证据。 详细下来，我们要分为两层，首先是流感流行期间： -发热伴咳嗽或咽痛等急性呼吸道症状。 -发热伴原有肺部疾病急性加重。 -婴幼儿和儿童发热，不伴有其他症状。 -老年人新发呼吸道症状或原有呼吸道症状加重，伴或不伴发热。 -重症患者甚至出现发热或低温。 然后是非流行期间。 -出现发热伴咳嗽或咽痛等急性呼吸道症状, 并追踪到与流感相关的流行病学史。 重视流感样病例 1、流感样病例（ILI）是指急性起病（10天之内），发热（体温≥38℃），伴有咳嗽或咽痛之一，缺乏其他实验室判断依据。 2、流感流行季节，如果熟悉流感的临床表现，以流感样病例作为临床拟诊的准确率可达70-80%。 流感的确定诊断
-流感病毒核酸检测阳性。（所需时间比较长，适用于住院病人或非流感季节就诊的患者，如果做临床研究，流感病毒核酸检测是必不可少的 -流感抗原检测阳性。（这是新版指南的修改） -流感病毒培养分离阳性。 -急性期和恢复期双份血清特异性IgG 抗体水平呈4倍或以上升高。 重症病例和危重症病例诊断标准和2018版流感指南几乎没有变化，如下： > 出现以下情况之一者为重症病例 -持续高热＞3 天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛。 -呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀。 -神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等。 -严重呕吐、腹泻，出现脱水表现。 -合并肺炎。 -原有基础疾病明显加重。 -需住院治疗的其他临床情况。 > 出现以下情况之一者为危重病例 -呼吸衰竭。 -急性坏死性脑病。 -脓毒性休克。 -多器官功能不全。 -出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。 流感的鉴别诊断，我们需要区别普通感冒这个对比图很常见，我们需要记住一点：流感的「全身症状」要比普通感冒重。
流感的鉴别诊断
流感的对症治疗
2、止咳：咳嗽咳痰严重者给予止咳祛痰药物。 3、氧疗：根据缺氧程度采用适当的方式进行氧疗。 需要提示一点，要避免盲目或不恰当使用抗菌药物，仅在继发细菌性感染时才考虑使用。 流感的抗病毒治疗
建议考虑抗病毒治疗的指征 > 非重症且无重症流感高危因素的患者，在发病48h内，要充分评价风险和收益后再考虑是否给予抗病毒治疗。要对以下两类人提起重视： – 有症状的门诊患者，家庭中有流感相关并发症高风险的人，尤其是有严重免疫功能低下者。 – 医疗保健人员，其负责看护的患者中有流感相关并发症高风险者，尤其是有严重免疫功能低下者。 抗流感病毒药物
我国目前上市的药物有神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂和M2 离子通道阻滞剂三种。这也是指南中主要提到的。 神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦、帕拉米韦等。 血凝素抑制剂：阿比多尔（临床应用数据有限，需密切观察疗效和不良反应）。 M2离子通道阻滞剂：金刚烷胺等（对目前流行的甲型流感病毒株耐药，对乙型流感病毒株没有作用，不建议使用）。
一项Meta分析，纳入29234例 A(H1N1)pdm09 住院流感患者。 重症流感患者早期应用（发病＜2 天）神经氨酸酶抑制剂（NAI）较延迟治疗可降低患者死亡风险。
双倍剂量和两种NAIs联合并不能减少排毒时间 之前临床上可能会出现「把所有能用的药都用上」的情况，流感诊疗方案（2019版）中提到，不推荐双倍剂量或联合应用两种神经氨酸酶抑制剂治疗。
接下来谈谈M2离子通道抑制剂有人可能会好奇，既然刚刚说它是「无效」的，为什么还要提呢？ 是因为很多临床医生还在用含有这种成分的药物，包括一些中成药里也加入了西药成分，有的医生认为「孩子用过药后退热了」，感觉效果还不错，其实这是因为里面含有退热剂的缘故，并非是M2离子通道抑制剂的作用。 需要注意，它的治疗剂量（最优治疗剂量）与产生副作用的剂量很接近，况且，由于M2蛋白的S31N突变体，几乎100%的季节性甲型流感病毒、禽流感病毒均对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。 我国药监局于2012年对含盐酸金刚烷胺的OTC说明书进行修订。提示慎用金刚烷胺类制剂： -对于仅用于儿童的氨金黄敏颗粒、小儿氨酚烷胺颗粒、小儿复方氨酚烷胺片，删除「1岁以下儿童应在指导下使用」，增加「因缺乏新生儿和1岁以下婴儿安全性和有效性的数据，新生儿和1岁以下婴儿禁用本品」。 -对于可用于儿童，也可用于成人的氨酚烷胺那敏胶囊，将「5岁以下儿童应在医师指导下使用」修订为「5岁以下儿童不推荐使用」。 所以，当我们用常见的感冒药时，可以看看说明书，看看其中是否含有金刚烷胺、金刚乙胺，如有可尽量避免。 流感重症病例的治疗> 积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官保护和功能支持。 > 低氧血症或呼吸衰竭：密切监护，氧疗、鼻导管高流量氧疗、无创通气或有创机械通气等。难治性低氧血症患者，可考虑使用体外膜肺氧合。出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。 > 合并细菌或真菌感染：积极留取标本送检病原学，及时、合理应用抗细菌或抗真菌药物。 > 合并神经系统并发症：降颅压、镇静止惊等对症处理；急性坏死性脑病无特效治疗，可给予糖皮质激素和丙种球蛋白等治疗。 * 中医药治疗可以缓解流感症状、并有一定的抗病毒作用，按照近期卫健委的要求，由中医师来开具处方更为恰当，可以根据指南中推荐，结合自己的临床经验来辨证施治。 医院感染控制措施> 落实门急诊预检分诊制度，做好患者分流。 > 有条件的医疗机构（其实不是说「有条件」，而是「就应该这样做」）应分开安置流感临床诊断和确诊患者，患者外出检查、转科或转院途中应佩戴医用外科口罩。限制探视或陪护，因为住院患者的免疫功能相对会比较低，又常有基础疾病，所以要注意减少住院患者感染流感。 > 加强病房通风，并做好诊室、病房、办公室和值班室等区域物体表面的清洁和消毒。 > 按照要求处理医疗废物，患者转出或离院后进行终末消毒。 > 医务人员按照标准预防原则，根据暴露风险进行适当的个人防护。 最后谈谈流感的预防疫苗接种：接种流感疫苗是预防流感最有效的手段。推荐老年人、儿童、孕妇、慢性病；患者和医务人员等流感高危人群，应该每年优先接种流感疫苗。 药物预防：药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施。 一般措施：保持良好的个人卫生习惯、在流感流行季节尽量减少到人群密集场所活动、前往公共场所或就医过程中需戴口罩等。 参考文献[1] 2019-流行性感冒诊疗方案（2019年版） [2] 中国疾病预防控制中心.全国法定传染病疫情概况. [3] 医务人员流感培训手册(2019年).国家卫生健康委医政医管局. [4] Annual Review of Medicine Jernigan, 2015;66:361 -371 [5] Damjanovic D, et al. Clin Immunol. 2012 Jul;144(1):57-69. [6] Nat Rev Microbiol. 2014 Apr;12(4):252-62 [7] Uyeki TM, et al. Clin Infect Dis. 2019 Mar 5;68(6):e1-e47. [8] 2019 PHE指南：应用抗病毒药物治疗和预防季节性流感（v9.1） [9] GBD. Lancet Respir Med. 2019 Jan; 7(1):69–89. [10] 合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(2016年) [11] Muthuri SG, et al. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):395-404. [12] Bird NL, et al. PLoS One. 2015 Jun 18;10(6):e0129768. [13] Wang et al Journal of infectious disease. 2018. 专家介绍
李兴旺 主任医师，教授，博士研究生导师。北京地坛医院感染性疾病诊治与研究中心首席专家。 本文完 |
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