阿尔茨海默病治疗从Aβ转向tau蛋白

阿尔茨海默病的治疗较为困难，目前用于改善认知功能的药物主要是胆碱能制剂包括乙酰胆碱前体，乙酰胆碱酯酶抑制剂和选择性胆碱能受体激动剂。

改善AD的治疗目前主要集中在降低大脑中淀粉样蛋白的水平。目前有些该类药物已达到了降低Aβ的目的，但是并没有改善AD的临床表现。除了考虑此类药物临床试验设计方法方面的问题外，另一个需要考虑的就是AD药物设计的思路，即AD病理过程中的淀粉样蛋白级联假说，其是否是导致AD患者临床症状的直接因素。

此前的一些多因素分析显示，淀粉样物质沉积与认知障碍并没有强烈相关，而磷酸化tau蛋白、神经纤维缠结和突触及神经元的丢失却与记忆障碍密切相关。故而，针对tau蛋白的病理过程或许比针对Aβ的治疗更有利用改善临床症状。

进而，大量免疫学研究显示在动物试验中降低磷酸化tau是可行的，且可以改善认知功能。一些tau蛋白相关疫苗也正处于前期临床阶段，很快也将进入临床试验。

tau蛋白参与下的淀粉样蛋白级联假说

Aβ级联假说提示针对AD的治疗可以从恢复脑内Aβ平衡入手。基于此，目前主要有四种降低Aβ形成的方式，即针对淀粉样蛋白前体分泌酶从而预防或减少Aβ形成、通过主动或被动免疫的方式清除脑内淀粉样物质的沉积、预防或减少Aβ的聚集及增强Aβ的清除。基于Aβ级联假说的药物多以临床失败告终，提示Aβ或许不是最佳的治疗靶点。

基于Aβ级联假说的阿尔茨海默病治疗药物研究情况及失败原因分析

Tau蛋白与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，其高度可溶，主要存在轴突中与微管结合。在与tau蛋白相关的疾病中，其主要病理改变为tau蛋白磷酸化而致使不能与微管结合，从而造成轴突转运障碍。AD的主要病理特点之一也是脑内神经元磷酸化tau蛋白高度聚集。针对tau蛋白的研究显示其可能为AD治疗的另一关键点。

磷酸化tau蛋白与阿尔茨海默病病理过程

从Aβ到tau蛋白，阿尔茨海默病的治疗方式在探索中前进，针对tau蛋白的免疫治疗前景广阔。正所谓路漫漫其修远，阿尔茨海默病治疗之路正处于求索中。

阿尔茨海默病针对tau蛋白的药物研究现状