【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 489 围产期心肌病诊治

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2019年11月第35卷 第11期

作者：刘燕燕，冯玲

单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科

通讯作者：冯玲，电子信箱：[e-mail]

基金项目：“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”国家重点研发计划（2018YFC1002900）

摘要及关键词

摘要：围产期心肌病（PPCM）典型症状以心力衰竭、呼吸困难为主要表现，超声心动图是首选检查。溴隐亭及口服抗心力衰竭药物是治疗主要手段，对于血流动力学不稳定的心力衰竭孕妇，无论孕周大小均应终止妊娠。孕产妇病死率的预测指标为纽约心脏病协会（NYHA）Ⅲ/Ⅳ分级和左心室射血分数（LVEF）＜40%。

关键词：围产期心肌病；溴隐亭；心力衰竭；左心室射血分数；预测

围产期心肌病（PPCM）是一种罕见的，特发性扩张型心肌病，以心功能障碍为特征。过去10年的研究表明，血管或激素通路在潜在易感性妇女中发挥重要作用［1］。本文主要结合2019年美国哈佛大学学者2019年在BMJ发表的综述Peripartum cardiomyopathy［1］，同时参考2017年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）［2］、2017年加拿大心血管学会（CCS）［3］以及2018年欧洲心脏病学会（ESC）［4］发布的最新指南，阐述对围产期心肌病的新认识。

1  定义

早在20世纪90年代，一项由美国发起的研讨会——国家心肺血液研究所（NHLBI）将PPCM定义为妊娠最后1个月或产后5个月内发生的心力衰竭，并伴有左心室收缩功能障碍［左心室射血分数（LVEF）＜45%或缩短分数＜30%，或两者兼有］［5］。2018年ESC［4］重新修订PPCM定义：在妊娠末期或分娩后的几个月内发生的心力衰竭，需排除其他原因导致的心力衰竭。

2  流行病学和风险因素

目前心血管疾病已成为美国孕产妇死亡的主要原因（占所有孕产妇死亡的25%～30%），其中心肌病占1/2～2/3 ［5］。大多数流行病学数据来自美国、南非、尼日利亚和海地，PPCM全球发病率最高的是尼日利亚［1/100（活产婴儿）］和海地［1/300（活产婴儿）］［6-7］。在美国，PPCM发病率1/4000～1/900（活产婴儿）［8］，PPCM发病率逐年升高，从2004年的1/1181（活产婴儿）上升到2011年的1/849（活产婴儿）［9］，分析其原因包括高龄产妇、子痫前期和多次妊娠率的上升（部分由于辅助生殖技术）。

美国一项由535例PPCM妇女组成的队列研究确定了年龄≥30岁、多胎妊娠、非裔血统、高血压、贫血、药物滥用、哮喘、自身免疫性疾病、子痫前期或子痫为危险因素，还有一些重要的易感因素包括经产妇、吸烟、糖尿病、营养不良以及青少年妊娠等［5］，其机制尚不清楚，可能与炎症和血管生成失衡，从而诱发血管损伤有关［6］。目前研究认为，血清中的16ku泌乳素和其他生物活性因子［9］，如可溶性fms样酪氨酸激酶受体-1（sFlt-1），可能参与PPCM启动及疾病进展。

3  发病机制

PPCM发病机制尚不清楚，目前的观点倾向于PPCM病理发生的“双重打击”学说［1］，即妊娠晚期和产后早期的抗血管或激素作用导致的血管损伤可诱发潜在易感性的女性心肌病。

3.1   遗传易感性    长期以来，人们观察到一些PPCM病例有家族聚集现象［10］，在PPCM妇女中，TTN基因变异显著高于参考人群［11］，此外，TTN突变出现在13%的黑人PPCM女性和8%的白人PPCM女性［11］，这可能也是黑人妇女预后较差的原因之一。

3.2    泌乳素    16ku泌乳素通过上调microRNA-146a（miR-146a）表达而发挥心脏毒性作用，MiR-146a通过阻断多种通路，包括Erbb4、Nras和Notch1从而导致心肌细胞死亡［12］。动物实验证实，阻断泌乳素分泌的溴隐亭可逆转信号转导和转录激活因子3（STAT3）缺陷小鼠的PPCM［13］，患有PPCM的妇女体内循环miR-146a水平升高，经溴隐亭治疗后，miR-146a水平恢复正常。因此，miR-146a可能作为PPCM的生物标志物和治疗靶点［12］。

3.3   胎盘血管生成因子    sFlt-1能够拮抗血管内皮生长因子（VEGF）和血小板生长因子，两者被认为是高血压和子痫前期内皮功能障碍的主要驱动因素［14］。

3.4   自身免疫机制    研究表明，肾上腺素能受体［15］和肉瘤蛋白［16］的自身抗体在PPCM患者中更为常见。然而，这些发现的临床意义目前尚不清楚。

4  临床表现和诊断

PPCM患者妊娠末期和分娩后的几个月内表现为继发于左室收缩功能障碍的心力衰竭，典型症状以呼吸困难为主要表现，包括劳力性呼吸困难，端坐呼吸，夜间阵发性呼吸困难等［17］。部分患者还可出现心源性休克、血栓栓塞及心律失常。依据典型症状、体征、实验室检查，并排除其他心脏病可做出诊断［18-19］。

       超声心动图是首选的成像方式［4］。左心室（LV）可能是非扩张的，但EF通常＜45%。初始LVEF＜30%，左心室扩张（LV舒张末期直径＞6.0cm）以及右心室（RV）受累常预示PPCM预后不良。2017年CCS指南［3］推荐在妊娠期间心力衰竭（heart failure，HF）恶化或疑似新发HF的女性，应做超声心动图检查（强推荐；低质量证据）。CCS亦推荐利钠肽（BNP）可作为一项重要的实验室指标，用于PPCM的诊断和预后评估（强推荐；低质量证据）［3］。

5  并发症

5.1   血栓栓塞    是PPCM最常见的严重并发症，心内血栓形成的机制包括心脏扩张和收缩功能降低导致血流淤滞，以及内皮损伤［20］。此外，妊娠高凝状态加快血栓形成。

5.2   心律失常    心律失常对PPCM患者的发生率和病死率有很大影响，室性心动过速导致的猝死被认为是PPCM患者超过1/4死亡的主要原因［20-21］。

6  治疗

 2018年ESC指南提出：急性PPCM患者的基本疗法可总结为“BOARD”口诀：溴隐亭（bromocriptine，B），口服心力衰竭药物（oralheart failure therapies，O），抗凝血剂（anticoagulants，A），血管舒张剂（vaso-Relaxing agents，R）和利尿剂（diuretics，D）［4］。见表1。

6.1   溴隐亭    在标准HF治疗中加溴隐亭可以改善患者的LV恢复和PPCM临床结果，但是，抑制泌乳素是否能够改善所有PPCM患者的预后，溴隐亭是否应该作为标准治疗的一部分，目前仍存在争议。2018 ESC指南［4］提出：对于患有严重心肌病（LVEF＜25%）或心源性休克（或两者皆有）的PPCM妇女，将溴隐亭添加到心力衰竭的标准治疗中是合理的。溴隐亭初始剂量（2.5mg，每日1次）连续治疗1周，EF＜25%伴有或心源性休克患者可考虑延长治疗周期（2.5mg，每日2次，持续2周；然后2.5mg，每日1次，持续6周）。溴隐亭治疗应伴有肝素抗凝，至少使用预防剂量。

       美国（ACCF）［2］、加拿大（CCS）［3］和欧洲（ESC）［4］指导方针之间最重要的不同之处在于欧洲指南对溴隐亭的使用提出了ⅡB类建议，而美国及加拿大的指导方针认为溴隐亭安全性尚未完全明确，目前仍处于研究阶段，溴隐亭可能与血栓性并发症有关，包括心肌梗死和缺血性中风［4，22］。因此，不推荐PPCM常规使用溴隐亭（强推荐；低质量证据）［3］。

6.2   急性/亚急性心力衰竭及心源性休克    PPCM中的HF可能快速进展，CCS［3］及ESC［4］指南均推荐有急性HF症状和体征的患者应根据急性HF指南进行评估，管理目标与非妊娠急性HF相似，心源性休克的患者应尽早转移到可提供机械循环支持的医疗机构，剖宫产手术时应考虑机械循环支持。

       孕前、孕期及哺乳期需避免使用有胎儿毒性的抗心衰药物［2-4，23-24］。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNIs），盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）和伊伐布雷定是禁忌，应在受孕前停止，并进行密切的临床和超声心动图监测。β-肾上腺素能受体阻滞剂通常在妊娠期间是安全的，但是可能使胎儿生长受限及低血糖发生率增加。β1-肾上腺素能受体阻滞剂对子宫血流影响小，而且它们显示出较低的胎儿生长迟缓率，例如美托洛尔和比索洛尔。因此，建议β受体阻滞剂应该更换为β1-选择性阻断剂并且继续使用［25］。ESC指南推荐左西孟旦作为PPCM的首选强心剂，而此类药物在美国和加拿大不供应［4］。

6.3   抗凝治疗    PPCM抗凝治疗的标准适应证适用于妊娠期间和妊娠后。在EF非常低（＜35%）的PPCM患者中，应考虑使用低分子肝素预防性抗凝［26-27］。

6.4   利尿剂    利尿剂可能减少胎盘血流量。如心力衰竭合并肺充血，可酌情使用利尿剂。如未合并肺充血则应避免使用。

6.5   PPCM新兴疗法    针对miRNA-146的反义疗法可以继续哺乳，但到目前为止，这种疗法尚未在人类进行试验［12］。VEGF激动剂及松弛素已开始应用于PPCM小鼠模型研究，其潜在效益有待进一步研究［28-29］。哌克昔林可改善心力衰竭的症状等级，改善心衰患者的心脏收缩功能［30］，但是考虑肝毒性和神经病变，目前为止还没有对PPCM的妇女进行哌克昔林研究的报道。

7   分娩和母乳喂养

考虑剖宫产手术可能给HF患者带来额外风险，CCS推荐应根据产科因素决定分娩的时机和方式（强推荐；低质量证据）［3］。对于血流动力学稳定的HF孕妇，首选阴道分娩与硬膜外镇痛；对于血流动力学不稳定的HF孕妇，无论任何孕周，应考虑及时终止妊娠［2-4，31］。剖宫产手术时首选硬膜外麻醉，可考虑机械循环支持，并需要麻醉专家团队的个性化指导。

       在心力衰竭合并EF降低时，不鼓励母乳喂养［32］，其他左心室功能受损程度较轻的妇女，尽量提倡母乳喂养。另外，使用泌乳素抑制剂是否需要停止母乳喂养尚有争议［33］。

8    预后与咨询

8.1   预后    孕产妇病死率的预测因子为NYHAⅢ/Ⅳ级和EF＜40%［34］，高度不利的危险因素包括EF＜20%，右心衰，房颤和（或）低血压［35］。

8.2   再次妊娠    再次妊娠前LVEF是预测预后的最强指标［36］，正常LVEF女性再次妊娠后有20%的左心室功能恶化风险，左心室功能障碍（LVEF＜50%）有50%的急性心力衰竭伴心肌病恶化风险。ACCF/AHA［2］、CCS［3］和ESC［4］指南均建议：没有恢复正常LVEF的PPCM女性禁止再次妊娠，另外需要告知已经恢复正常LVEF的PPCM女性，再次妊娠时左心功能不全有复发可能（强推荐；中质量证据）。另外，对于有可能影响心脏功能的遗传性心脏疾病包括遗传性心肌病的女性，CCS推荐孕前进行遗传咨询［3］。

参考文献 略