叶玉如院士：阿尔茨海默症的先天免疫机制及其治疗方法的启示

2019第六届诺贝尔奖获得者医学峰会暨未来科技创新论坛，9月20日在成都正式落下帷幕。本届论坛着眼于脑科学与类脑科学研究前沿及应用、人工智能技术应用的现状与未来、智慧医疗、智能养老等多个主题，以全球视野展现前沿科技，探讨未来医学发展大势，助推医药健康产业的全球化合作与发展。

叶玉如院士表示，随着人口老龄化越来越严重，中国大陆预计到2030年，会有230万阿尔茨海默症患者。

以下为香港科技大学晨兴生命科学教授、副校长、中国科学院院士、发展中国家科学院院士、美国国家科学院外籍院士、香港科学院创院院士 叶玉如教授，在“未来科技创新论坛”上的精彩演讲摘要。

今天我想给大家分享一下我们现在最新的实验室发现。这和我们在阿尔茨海默症先天免疫机制方面的研究相关，我们相信这些研究结果可以给大家带来一些启示。

我们研究领域是去理解分子机制，就是神经发展可塑性的机制。我们相信这种机制可以帮助我们找到相关的信号通路以及分子靶向，这样就可以进行筛选。

大家知道，现在人口老龄化越来越严重了。现在很多跟年龄相关的一些疾病发病率都非常高，比如说阿尔茨海默症。在右手边这个图表，对于阿尔茨海默症来说，它的发病率基本上每20年都会翻倍。当然，这个趋势一定会给我们带来越来越多的经济负担以及社会负担。在中国大陆预计到2030年会有230万阿尔茨海默症患者。所以我们也相信，这个疾病有一些特征包括我们这个突触的功能失常，以及神经网络失效以及细胞死亡。这种问题最后会让我们神经元衰败。

这就是我们两个病理途径，这两个途径会让我们的神经元出现损失。最近我们有一个新的研究告诉我们，其实我们先天免疫的响应也非常重要。这和我们神经胶质细胞相关。作为Aβ会激发我们的小神经胶质细胞，它主要是通过机制来实现这一点。但是Aβ会持续的被激活，小神经胶质细胞就会失去它的功能，然后在脑部会产生很多的问题。比如说会产生慢性的神经炎症。最后结果就会导致我们的突触调节出现问题还有神经退化的问题。我的研究重点是我们大脑当中的这样一个免疫蛋白，叫IL—33ST2。我们研究它的信号通路，可以发现它和受体结构相结合。它是由ST2和ILER的蛋白组成的。它其实就像一个警告信号一样，我们产生细胞过程当中它会得到快速的释放。

在我的实验室当中会看IL-33和阿尔茨海默症之间的关系。在受体和IL-33来说这两者都和阿尔茨海默症相关，同时IL-33的表达在阿尔茨海默症病人当中有所退化的。我们的问题就是说这个IL-33是怎么样和阿尔茨海默症相关的，还是说它有没有这种相关性，这就是我们研究的方向。

其中一个受体的组成部分就是ST2。ST2也在以一种可溶性的形式存在，而且和IL-33是相结合的。所以可溶性的ST2就是一种受体，也是一种IL-33的抑制剂。

看一下ST2的水平，你可以看到在认知受损的患者当中会慢慢发展成为阿尔茨海默症。我们发现ST2的水平在这些MCI的患者当中，比我们对照组当中的水平更高。我们推测的就是因为ST2的水平非常高，可能会抑制IL-33的作用。

通过这个动物模型我们要问一个问题了，就是说我们IL-33如果能够改善它的功能，是不是可以帮助我们来应对这个疾病。所以最后在实验当中就去设计，去看我们的注射IL-33是不是能够反转阿尔茨海默症病人当中出现记忆缺失的情况。这就是我们恐惧条件下的实验组。我们就是把小鼠放在容器当中，然后会给它进行一个冷冻的过程，如果记忆是不缺失或者是完整的话，那么这个小鼠就会记住这个经历。我们进行不断的训练再去评估这个小鼠的记忆表现。

这是我们的一个视频，在给阿尔茨海默症小鼠注射了IL-33之前和之后的对比情况。在患者小鼠当中，因为它们记忆是受损的，所以记忆不了在容器当中被冷冻的经历。但是注入了IL-33的小鼠来说他们可以记住这个经历，证明它是有效的。我们把这个响应进行了量化的研究，可以看到在野生型的数据更高一点。在注射了IL-33以后，可以看到它的记忆得到了恢复。这就向我们展示了，我们如果给患者IL-33的话可以帮助我们恢复我们的记忆缺失。这就是APP/PS1小鼠模型上面观察到的结果。

我们再来看看这种疗效产生的基本机制是什么。研究结果表示，给予IL-33注射可以帮助我们来恢复神经元之间的沟通和连接。我们在实验当中是通过长期的强化作用来进行研究。我们的突触可塑性其实我们学习和记忆的细胞基础，所以我们在诱导高频刺激以后去研究它的反应情况。LTP的异触，在小鼠当中记忆是受损的，给药两天以后受损情况就得到恢复。我们还研究大脑当中其他的，比如Aβ的病理情况。你可以看到在注射了IL-33以后情况也得到很大的好转。所以IL-33如果我们能够注射入可溶的ST2的话可以帮助我们来改善这种情况。

可能大家会问IL-33的作用是不是直接的呢？因为我们最早的时候用的是IP1的注射，我们直接注射IL-33直接到大脑当中，进行一个表现的评估。可以看到在注射之后情况还是得到了改善。

IL-33是怎么样对阿尔茨海默症起作用的呢？小神经胶质细胞可以帮助我们进行Aβ细胞的清除。所以它首先有清除的功能。我们看一下IL-33的能力，就是怎么样影响我们小神经胶质细胞的Aβ清除功能。我们把这个Aβ和小神经胶质细胞进行一个比较，可以看到红色就是Aβ的情况，这个是我们实验前后的情况，加入了IL-33的情况。在大脑当中用IBA1作为标记物。

可以看一下小神经胶质的变化和Aβ的变化。我们发现对于Aβ来说，它的水平在IL-33治疗以后得到极大的提高。我们有抑制蛋白小神经胶质细胞还有其他的细胞，用CD11B和CD45来进行标记，因为这些标记物可以代表小神经胶质细胞。我们发现小神经胶质细胞群它们有Aβ的功能，它们在注射了IL-33以后功能得到了加强。我们在进行实验的时候，用的可以和Aβ结合的一种物质。

我们还是想要看一下更多的证据，去证明IL-33怎么样触发Aβ和小神经胶质细胞的功能。为了进行这项实验我们当时花了很多时间去设置这种影像，去观察我们小神经胶质细胞以及Aβ的相互作用，这是在小鼠大脑当中实现的。为了做这个实验，我们首先要通过三种小鼠类型，比如APP/PS1，还有EYFP还有CX3CR1三种类型的小鼠，同时还选择了一种实验方法，可以帮助我们观察小神经胶质细胞在注射了IL-33之后的移动情况。

这种体内影像我们是用这种技术实现的。可以看到红色是Aβ，绿色是小神经胶质细胞。我们追踪了12个小时，每间隔一个半小时，可以看到在动图当中，一开始小神经胶质细胞非常稳定，不会移动。但是在进行IL-33治疗之后看一看这个红色的圈圈出来的地方，就会发现小神经胶质细胞会进行移动，而且它会移动到我们的Aβ周围的地方。

我们进行了量化的实验，我们发现IL-33其实是有能力来增强我们小神经胶质细胞的移动性。事实上小神经胶质细胞如果有一个亚群种的话是会响应给我们的IL-33的，它的移动性会增强，而且它会移动到Aβ周围的地方，这就是我们的量化结果。可以看到IL-33是可以帮助我们增强这个亚小神经胶质细胞群的移动性的。

所以在阿尔茨海默症小鼠模型当中，我们有两种小神经胶质细胞。一种是白色的细胞，还有红色的细胞。红色是和疾病相关的小神经胶质细胞，我们发现IL-33其实是可以制造出这种响应性的小神经胶质细胞。我们想去调查这种IL-33怎么样调节类似这种小神经胶质亚群的功能。为了达到这个目标我们用了另外一种研究方法，我们去描述了这个小神经胶质群的特征，然后这就是我们的实验程序，通过这些程序我们最后发现很多集群。在右手边大家可以看到这是我们转入特征，这是我们亚小神经胶质细胞群的转入特征。

最后总结一下，就是在我们实验观察当中，我们发现大概有240个基因在注射了IL-33以后得到了调节，有140个基因是下游进行了调节。当然了，我们有涉及到不同的生理过程的，比如有处理过程等等的这些基因，还涉及到代谢型的基因。我们现在还在继续我们的研究，去看这个机制到底是什么样子的。这个IL-33它的这种能力，它的机制到底是怎么实现的，就是它怎么对Aβ进行药理的作用。

现在我已经描述了我们做的一些研究，然后给大家展示一下IL-33怎么样去触发小神经胶质亚群，让它们向我们Aβ细胞移动。所以我相信IL-33其实有非常多的靶向，它不仅是要降低Aβ的水平，同时它也会降低我们神经元的损失。最近在我的实验室当中，这个数据就向我们表明了这个结果。在这些作用之下，最终的一个结果就是可以提高我们的认知表现，这就是小鼠模型当中观察到的结果。

我们又做了另外的研究，研究的目的是把IL-33作为一个治疗性的药剂。我想强调的是所有的这些功能其实都是来源于我们的基础研究，因为基础研究真的是我们的核心。我们在很多的转换研究以及科学领域的突破当中，都需要基础研究的支撑。而我们最初的发现在IL-33的注射以后，MCI的患者会出现改善的情况。我们又进行了更多的研究，就发现这个IL-33可以影响我们的信号通路，可以影响阿尔茨海默症的情况。所以其实它可能成为一个我们在未来使用的通路或者是途径，来开发出可以治疗或者是可以对抗阿尔茨海默症先天免疫机制的方法。

我们现在还在进行一些相关研究，我们希望能够去识别一个新的或者是找出一个新的策略，然后在未来把它应用到我们疾病治疗当中。

在接下来的时间当中，我想给大家介绍一下我们最近在实验室做的一些遗传生物标记相关的研究工作。

这个图表很多人都非常熟悉了，当这个患者去看医生的时候，你可以看到其实已经在疾病出现的晚期了，也就是说他大脑当中的变化在他看医生之前很早就发生了。我们想做的就是通过生物标记，在非常早期的阶段就把这个疾病探测出来。这些生物标记物不仅是来帮助我们进行早发现，也可以帮助我们监测这些细胞的移动情况，也可以帮助我们能够开发出更加特异性的治疗方案，有一些遗传或者是基因的变化，是可以增加我们患阿尔茨海默症的几率的。所以我们要找到这些特殊的生物标志物，去找到这些特殊的基因。

我们发现对于可溶性的ST2的水平而言，它不仅在认知受损的患者当中会增加，在阿尔茨海默症患者当中也会增加。我们发现可以去评估认知的表现方式，然后我们发现这个研究方法和可溶性ST2有负相关的关系。在实验室做的关系就是要增加ST2的水平，它就可以干预或者是抑制（IOT3）的作用。然后把sST2的水平和基因变化联系在一起来进行比较。

这是我们对一群中国的阿尔茨海默症患者进行的研究，我们识别的基因变异和sST2水平的相关性，你可以看到这是我们对比的结果，最后我们进行了验证。我们使用了不同的阿尔茨海默症队列的研究。比如我们有中国香港的阿尔茨海默症队列，还有中国大陆的阿尔茨海默症队列，包括一二队列，还有载体小组ADC还有ADNI小组，进行不同的比较。最后识别出来了一种sST2的基因变化会产生影响。这个比例是小于1的，可以看到在患者身上产生作用。

最后我们又做了一个研究，在这里可以看到我们有非甾体组，有一份ST2的小组，还有两份ST2的小组。我们发现，有两份ST2的小组患有痴呆症的概率并不会更高一些。而另外一组可以看到他们MMSE的分数更高一点，这也是另外一种方法帮助我们评估结果。可以看到这个对于sST2的保护是可以增加我们不患痴呆症的概率，同时也可以增加MMSE的概率。

今天很多遗传研究或者基因研究都发现免疫系统，以及自身代谢和阿尔茨海默症相关，这就是我们现在找到的一些变化因素。

APOE4大家都知道是一个高风险的阿尔茨海默症因子，如果你有两份的APOE4，你患阿尔茨海默症的概率是普通人的15倍。这是针对白人的研究，在亚洲人群和中国人群上面暂时还没有研究。

我们接下来也会针对中国大陆的人群进行研究，我们觉得必须建立这样一个完整的数据库，因为所有的这些遗传受体或者基因受体是可以影响我们怎么样发展精准医学的。这就是流程图。我们现在用的流程图首先进行完整基因组的序列，然后找到基因突变点，然后我们要开发生物标记物，最后来研究靶向。我们已经完成了第一阶段针对中国人群的全基因组的工作，，我们发现了一个新的和病理变化相关的信号通路。这就是现在找到的一些全基因组的序列情况，现在还在做其他的研究去了解和分析这种基因突变点的功能变化和结果。

这个是我们其中一个变量，叫KSNJ15，这个突变点和阿尔茨海默症的发病年龄相关。我们实验发现对于有两份这个物质的人来说，他们不患痴呆症概率要更低一点。这个和他们的发病年龄相关。可以看到他们的发病年龄相比这个非甾体组的话是要晚了两年。最后我们又做了其他的研究，去看一下这个新的基因突变点。通过刚才的全基因组的研究所发现的突变点的情况，我们认识到免疫通路是相关的。现在可能有学者认为免疫系统的功能和发病机理非常相关。既然今天还要讲人工智能，所以在这个幻灯片上面大概提一下我们现在做的新的神经网络模型。

这个是用于阿尔茨海默症风险风险的预测，也使用到了一些相关技术。我们把这个模型用到我们训练数据库当中，这个模型可以帮助我们提高预测的精准性。我们用这个模型进行跨验证的工作，跨验证的数据库用于未知显形的验证。我们实验对象是不同阿尔茨海默症风险的人群。他们分为低风险、中风险以及高风险人群。我们相信这种验证可以帮助我们进行诊断，更重要的是帮助我们监控整个疾病的进展情况。我们实验室的研究方向是希望能够找到与疾病相关的点，然后去进行路径或者是功能的研究。

我们做的不仅包括遗传学研究，还包括了其他的一些研究。比如说基因型相关的研究。这当中我们也会运用人工智能的技术。我们希望通过这个技术应用可以找到和阿尔茨海默症诊断以及治疗，以及监测的一些方法。我们相信这阿尔茨海默症的治疗来说，病人的分层是非常重要的。我们也希望能够在这方面做出贡献。

Q:

您觉得IL-33的功能在正常大脑当中的功能是什么样的呢？有一个功能的形式吗？

A:

其实是有它自己的功能，比如说有细胞损失的情况出现的话，就会释放IL-33，然后它就会维持这个正常的水平。它对神经元还有小神经胶质细胞的影响和功能作用现在还不是特别清楚。我想在未来我们需要非常多和大量的研究，才能发现IL-33在正常大脑当中具体的功能是什么样子的。特别是在病理的情况之下，我们想去看这个IL-33除了正常的功能以外还能发挥什么其他的功能。

（文章根据现场演讲速记稿整理，未经专家确认）

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