《自然》和《细胞》子刊重磅双发！阐明人类“饥饿感”、“饱腹感”机制，揭露操纵我们胖瘦的幕后推手 | ...

第99期《肠道君周刊》

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Nature：醋酸盐调节肠道微生物-大脑-β细胞轴促进代谢综合征

来自耶鲁大学医学院的Gerald I Shulman教授团队的研究成果几近完美地解释了“肠道菌群究竟是如何引起肥胖的？”这一困扰学界多年的问题。

 

研究人员经过在小鼠体内复杂地探索与反复地验证，帮我们还原了肠道微生物失衡引起啮齿动物肥胖的全过程。

 

高热量食物经过牙齿的咀嚼和胃的初步降解之后进入肠道，生活在肠道里的微生物负责完成剩下的消化工作；在微生物的发酵过程中，会有大量的醋酸盐产生，这些醋酸盐被肠道吸收，随血液循环穿过血脑屏障，进入大脑；进入大脑的醋酸盐会激活副交感神经系统。

 

这个副交感神经系统主要是控制身体的那些无意识行为，例如消化，排泄和性唤起。被醋酸盐激活的副交感神经会给胰岛发出分泌胰岛素（insulin）的指令，于是β细胞开始大量分泌胰岛素，细胞启动储存能量的程序；于此同时，副交感神经又给胃发出了释放饥饿激素（ghrelin）的指令，饥饿激素大量产生，饥饿感随之而来。

 

最后，研究团队试图建立肠道菌群和胰岛素增加之间的因果关系。把粪便从一组啮齿类动物转移到另一组后，他们观察到肠道菌群、醋酸盐水平和胰岛素有着类似的变化。

 

长此以往，肠道微生物失衡的小鼠会因此食量越来越大，开始变得肥胖，并出现胰岛素抵抗这种前兆糖尿病现象。

原文：Acetate mediates amicrobiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome.

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Cell Metabolism：营养诱导下，肠道共生大肠杆菌分泌蛋白激活宿主的饱腹感

来自法国鲁昂大学Serguei O Fetissov教授团队的研究成果首次找到了让小鼠产生「饱腹感」的菌群和相应的蛋白。

 

研究人员发现，小鼠肠道里的有益肠道微生物大肠杆菌K12，在小鼠整个进食过程中，大肠杆菌K12在肠道中不断增多，在进食20分钟后，K12在肠道中的数量达到顶峰。这时大肠杆菌K12就开始释放一些特殊的蛋白（例如ClpB蛋白）。

 

这些蛋白会参与到肠道-大脑信号通路中，通过促进肠道细胞分泌多肽YY（一种胃肠道肽类激素）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1），刺激大脑内神经细胞减轻饥饿感。寄居在肠道的大肠杆菌K12就这样控制了小鼠的大脑，并让小鼠产生了“饱腹感”。

 

接着Fetissov团队进行了验证试验，研究人员将那些特殊蛋白注射到饥饿的小鼠肠道之后，发现这些小鼠的确比对照组小鼠进食少。

 

目前已经有大量的研究表明，肠道微生物失衡是导致肥胖、糖尿病、心脏病、癌症和精神疾病等疾病的重要原因，所以深入认知和改善好我们的肠道菌群显得尤为重要。

原文：Gut Commensal E.coliProteins Activate Host Satiety Pathways following Nutrient-Induced Bacterial Growth.

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Nature：肠道微生物介导的胆汁酸代谢物控制效应辅助性T细胞（TH17）和调节性T细胞（Treg）的分化

来自哈佛医学院免疫学家Jun Huh及其团队揭示出胆汁酸离开胆囊并完成它们的脂肪溶解作用，它们就会通过消化道，在那里肠道细菌将它们修饰成免疫调节分子。这些经过修饰的胆汁酸随后激活两类免疫细胞：调节性T细胞（Treg）和效应辅助性T细胞（特别是Th17），这两类免疫细胞各自通过抑制或促进炎症来调节免疫反应。

 

正常情况下，促炎性Th17细胞和抗炎性Treg细胞的水平相互保持平衡，对病原体维持一定程度的抵抗。Th17细胞会引发炎症来抑制肠道感染，一旦威胁消除后，Treg细胞就会抑制炎症。如果平衡被打破，Th17细胞的活性可以导致异常炎症，从而促进自身免疫性疾病并损害肠道。

 

在实验中，研究人员使用了未分化的小鼠T细胞（即初始小鼠T细胞），并且一次性让它们暴露于多种胆汁酸代谢产物中。实验表明两种不同的胆汁酸代谢产物对T细胞产生不同的作用——一种代谢产物促进Treg细胞分化，而另一种代谢产物抑制Th17细胞分化。

 

当研究人员将这两种胆汁酸代谢产物中的每种用于小鼠时，观察到小鼠的Th17和Treg细胞相应地下降和上升。此外，还发现人类粪便（包括IBD患者的粪便）中也存在这两种胆汁酸副产物。

 

以上发现鉴定出肠道免疫的一种重要的调节机制：肠道微生物可以修饰胆汁酸并将它们转变为炎症调节物。

原文：Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation.

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Nature：由微生物介导的胆汁酸代谢物调节结肠调节性T细胞内稳态

来自哈佛医学院布拉瓦尼克研究所的研究团队发现肠道微生物和饮食可以协同作用来修饰胆汁酸，进而影响结肠Treg细胞水平；还发现缺乏胆汁酸或胆汁酸传感蛋白诱导的结肠Treg细胞水平低下，使得小鼠容易患上炎症性结肠炎。

 

研究人员沉默多种肠道细菌中的胆汁酸转化基因，然后将经过基因修饰和未经过基因修饰的肠道细菌定植到无菌小鼠体内。肠道中接受缺乏胆汁酸转化基因的肠道细菌定植的小鼠具有明显下降的结肠Treg细胞水平。

 

随后给这些小鼠喂食营养丰富食物或最低限度食物（即维持生命所需的最低限度食物）。相比于摄入营养丰富的食物，携带正常肠道微生物的小鼠在摄入最低限度食物后具有更低的结肠Treg细胞水平和胆汁酸水平。但是，肠道无菌小鼠在摄入营养丰富的食物后也具有较低的Treg细胞水平——这一发现表明肠道微生物和食源性胆汁酸都是调节免疫细胞水平所必需的。

 

为测试胆汁酸是否直接参与免疫细胞调节，研究团队随后将各种胆汁酸分子与具有较低Treg细胞水平且摄入最低限度食物的小鼠的饮用水混合。几周之后，这些小鼠体内的抑制炎症的Treg细胞水平增加了。

 

最后，研究团队给予三组小鼠一种诱导结肠炎的化合物。第一组小鼠摄入未添加胆汁酸分子的最低限度食物，第二组小鼠摄入营养丰富的食物，第三组小鼠摄入最低限度食物并添加胆汁酸分子。正如预期的那样，仅那些摄入未添加胆汁酸分子的最低限度食物小鼠患上结肠炎。这就证实胆汁酸在Treg细胞调节、肠道炎症和结肠炎风险中起关键作用。

原文：Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis.

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Cell Reports：枯草芽孢杆菌可以抵抗α突触核蛋白积累，延缓帕金森症发展

近日，来自爱丁堡大学和邓迪大学的研究人员发现了一种叫做枯草芽孢杆菌的益生菌，其有效对抗αSyn的积累，甚至能够清除部分累积的αSyn，进而延缓帕金森的发展。

 

以秀丽隐杆线虫作为实验模型，研究人员发现，枯草芽孢杆菌Pxn21益生菌对α-突触核蛋白的积累有明显的抵抗作用，不仅如此，还能清除已经累积的α-突触核蛋白团块，显著改善了实验动物的运动症状。且这种抵抗作用见于年轻和年老的动物，部分原因是由于由DAF-16介导的枯草芽孢杆菌菌株通过孢子和孢子触发抵抗作用，部分原因是生物膜形成于秀丽隐杆线虫的肠道进而影响细菌的释放。

 

进一步研究发现，枯草芽孢杆菌影响细菌的释放功能是通过鞘脂代谢途径的改变来介导的，特别是酶的调节：LAGR-1 / CERS1（神经酰胺合酶），ASM-3 / SMPD1（酸鞘磷脂酶）和SPTL-3 / SPTLC2（丝氨酸棕榈酰转移酶），从而防止有毒α-突触核蛋白团块的形成。

原文：Probiotic Bacillussubtilis Protects against α-Synuclein Aggregation in C. elegans.

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