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慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上，由于肝内外各种诱因的急性打击作用出现的急性肝功能失代偿，常伴有多器官功能衰竭［1］。ACLF起病急骤，病情进展迅速，短期病死率极高［2-4］，近年来大量的临床研究表明，中西医结合诊治方案在降低ACLF发病率和病死率方面有一定的优势。因此，准确预测ACLF的预后，探讨中西医结合治疗的优势环节和作用机制，有助于治疗策略的选择，进一步提高临床疗效。 1 ACLF的定义 1995年日本学者Ohnishi等［5］在国际上首次提出了ACLF概念并一直沿用至今，但由于其复杂的病理机制，以及ACLF的病因构成差异，导致各地区对于ACLF的定义也各不相同。2006年我国制定了首部《肝衰竭诊治指南》［6］，并且分别于2012年［7］和2018年［8］对指南进行更新，最新版指南中将ACLF定义为：在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表现，PTA≤40％或INR≥1.5。并且还新增了ACLF分型，A型：在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF；B型：在代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内发生；C型：在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，指出ACLF慢性肝病基础既包括非肝硬化和代偿期肝硬化患者，还包括失代偿期肝硬化患者，该分型与世界胃肠病学组织共识一致。 2 ACLF预后评估系统 鉴于ACLF高病死率的特点，如何准确预测ACLF患者预后一直以来都是肝病研究的热点问题。随着ACLF研究的不断深入，针对ACLF预后的评估模型不断产生与更新。如欧洲在ACLF基础上对SOFA评分进行改进，建立了慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）及其简化评分CLIF-C OFs、CLIF-C ACLF等；亚太地区对于ACLF预后也进行了大量的研究，提出亚太肝病研究学会ACLF研究联盟AARC评分（ACLF-AARC评分）；我国学者则建立了中国重型乙型肝炎研究组（COSSH）- ACLF评分、列线图模型以及外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）等，对于推进HBV相关ACLF（HBV-ACLF）的诊疗做出了贡献，并且新兴学科的发展为精准预测患者预后提供了新的思路和指导。了解不同评分模型的特点，有利于临床选择合适的评分系统以更加准确的评估患者预后。 2.1 SOFA及其衍生评分 SOFA评分较全面地评估了患者各个器官功能，包括肝、肾、肺、脑、循环系统及凝血功能，评分＞12提示预后欠佳［9］。研究［10］发现其对于ACLF患者的预后具有较高的临床预测价值，优于MELD评分。2013年，欧洲肝病学会（EASL）对SOFA评分进行改进，将评价凝血功能的指标由原来的PLT改为INR，神经系统的评定由格拉斯哥昏迷量表改为肝性脑病（HE）分级，提出了CLIF-SOFA评分［11］，其预测价值高于SOFA、MELD及CTP 评分［12］。为了使评分系统更加便于临床应用，Jalan等［13］在2014年提出了简化的CLIF-SOFA评分，即CLIF-COFs，将CLIF-SOFA评分中复杂的指标进行简化，该评分预测病死率的价值与CLIF-SOFA评分相当。考虑到年龄及白细胞（WBC）对预后的影响，Hernaez等［14］又在CLIF-C OF评分的基础上建立了CLIF-C ACLF评分，该评分不仅评估了肝外器官损伤及凝血、循环系统衰竭对预后的影响，还纳入了反映炎症严重程度的WBC，在评估ACLF患者28 d、90 d、180 d和365 d预后的准确性方面均显著优于MELD、MELD-Na和CTP评分，并强调监测CLIF-C ACLF评分的动态变化有助于更加准确的评估预后［15］。 SOFA系列评分被国外学者认为是评估ACLF临床严重程度及预后较为合适的模型之一，也是国内外应用最为广泛的评分模型。随着对疾病认识的逐步深入，SOFA系列评分逐渐完善，对于ACLF预后的预测效能逐渐提高。特别是CLIF-C ACLF评分，是目前国际上较为认可的ACLF预后模型，被临床医生广泛使用。但CLIF-C ACLF仅在以酒精性肝病或丙型肝炎为主的欧洲人群进行验证，缺乏HBV相关性ACLF的病例。针对这一问题，上海仁济医院李海教授团队［16］将CLIF-C ACLF在300例符合EASL-ACLF标准的HBV ACLF人群中进行了验证，研究结果表明，该预后评分同样适用于亚洲的乙型肝炎人群，其预测准确性优于MELD和MELD-Na评分。尽管如此，这些基于西方诊断标准建立的预后模型是否适用于东方标准的ACLF患者，仍需进一步研究证实。 2.2 ACLF-AARC评分 由于东西方ACLF病因及诊断存在差异，SOFA系列评分能否适用于以HBV病因为主的亚太地区患者预后的判断，尚待进一步研究。这使得我国或亚太地区确实需要基于本地区的病原学、疾病特征和临床经验来制订合适的ACLF诊断标准和评估流程。2016年Choudhury等［17］根据AARC的临床研究建立了AARC-ACLF评分体系，并于2019年列入ACLF管理共识［18］，该评分系统包括TBil、HE分级、INR、血乳酸和肌酐5个指标，研究证实AARC-ACLF对预后的预测价值高于MELD、SOFA 及CLIF-SOFA 评分，且第1周即可判断是否需肝移植治疗。对于ACLF分级Ⅰ~Ⅲ级的患者，其28 d内病死率分别为12.7%、44.5%和85.9%。研究还指出了AARC-ACLF评分的动态变化对于患者预后的评估价值，即诊断ACLF后1周内评分每增加1分，患者短期内病死率增加10%；而对于评分＞10分的患者，任意7 d内评分每增加1分，病死率增加20%。该研究是首次展示东方ACLF病因构成的大规模的人群研究。其评分计算方便，评估指标易获取，更适合亚洲人群，有较高的的临床应用价值，有待于外部队列的进一步验证。其AARC评分系统与EASL CLIF-C ACLF评分有所不同，不完全基于器官衰竭，并纳入了血乳酸这一新指标。 2.3 COSSH-ACLF评分 我国学者李君教授团队［19］分析了我国13家中心前瞻性收集的1322例重症乙型肝炎患者的临床资料，多因素分析发现CLIF-SOFA分值、年龄、INR及TBil水平等4个指标联合能够更好地预测HBV-ACLF患者预后，提出了包含INR及TBil水平的HBV-SOFA评分。该研究团队随后在HBV-SOFA的基础上建立了COSSH-ACLF评分。COSSH-ACLF评分可准确预测HBV-ACLF患者3个月内病死率，且预测能力明显优于CLIF-C ACLF评分。COSSH-ACLF评分是一个基于大样本、多中心、前瞻性临床研究建立的新预测模型，且研究人群均为慢性乙型肝炎患者，可能成为判断我国HBV-ACLF患者预后的最佳模型，但其预测价值仍需进一步的临床研究来证实。COSSH-ACLF诊断策略填补了欧洲肝病学会标准不适用于乙型肝炎人群的不足，为评估ACLF严重程度提供了新的手段。 2.4 个体化可视化评价 HBV-ACLF预后新工具——列线图模型本课题组［20］牵头全国多中心建立了一个可以个体化预测HBV-ACLF短期预后的新工具——列线图模型。该研究首先在573例HBV-ACLF患者中筛选出5个影响其预后的独立危险因素：年龄、TBil、Alb、INR和HE，并以上述指标为基础建立列线图预后模型，课题组应用629例外部队列对该模型进行了验证。结果表明，由12家中心完成的该项研究所建立的列线图模型能够对符合东方标准的HBV-ACLF患者进行个体化的预后评价，在预测其28 d和90 d病死率方面，其准确性明显优于CLIF-C ACLF评分（C指数：建模队列 0.81 vs 0.78，P＜0.001；验证队列0.70 vs 0.64，P＜0.001），该新工具在预后评估方面具有个体化和可视化特点，简明实用。 2.5 预测HBV-ACLF预后的新指标——NLR 在HBV-ACLF的发病机制中，炎症和免疫反应是最主要的致病因素，而NLR是反映机体免疫状态的炎症指标［21-22］。本课题组［23］回顾性收集和前瞻性招募HBV-ACLF患者以探讨NLR与其短期预后关系，研究发现，基线NLR是一个可以独立预测HBV-ACLF患者预后的指标，其预测准确性与临床上常用的MELD评分相当，ROC曲线下面积分别为0.781和0.744（P=0.945）。NLR≤2.36的患者生存率高（敏感度为91.6%，阴性预测值为86.0%），NLR＞6.12的患者则病死率高（特异度为90.1%，阳性预测值为80.3%）。本研究还发现在治疗过程中NLR的变化趋势也可以反映患者预后：存活患者NLR逐渐下降，而病情恶化者NLR逐渐升高。因此，NLR是HBV-ACLF患者短期预后的相对简单、快捷的预测指标。关于基线NLR与ACLF预后相关的机制，可能与终末期肝病患者机体免疫系统及炎症反应被过度激活有关，大量的细胞因子和炎症介质释放入血进一步导致肝损伤，剧烈的炎症反应使得淋巴细胞大量凋亡，原本存在于肝血窦中的大量中性粒细胞释放入血，使得NLR升高［24-25］。并且中性粒细胞释放蛋白酶清除感染细胞的同时，也会造成大量的肝细胞坏死，细胞坏死产物释放入血后又会加重系统性炎症反应，从而加重ACLF的病情。 2.6 生物学标志物组合评分 近年来国内外涌现出多种预测ACLF的新型生物学标志物，极大地促进了现有评分体系的发展，增加了预测的准确性。相关生物学标志物主要集中在反映机体免疫功能失调、肝细胞坏死及再生、肝脏本身及肝外器官衰竭等的指标，主要分为4类：蛋白质类（包括细胞凋亡或坏死、炎症和免疫反应相关标志物）、核酸类、细胞类和代谢产物类，其中部分生物学标志物表现出很好的预测效能［26］。除了研究单项标志物，更需要关注的是复合标志物与临床评分系统的联合应用。如近期浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士团队［27］基于血液蛋白质组学开发的ACLF精准诊断蛋白标志物组合，研究者通过蛋白质组学技术筛选验证的4个蛋白［载脂蛋白C3+富组氨酸糖蛋白（HRG)+转铁蛋白（TF）+血浆激肽释放酶（KLKB1）］组成的P4评分以及4个蛋白［GC球蛋白+HRG+触珠蛋白相关蛋白（HPR）+皮质类因醇结合球蛋白］与4个临床指标（INR+年龄+中性粒细胞+总蛋白）组成的P8评分可以明显预测28 d和90 d内的死亡事件，且其预测能力高于现有的MELD、CLIF-C ACLF以及COSSH评分，并且可以直接预测ACLF患者短期发生肝外器官衰竭的数量，并能直接准确预测凝血衰竭和脑衰竭事件的发生。为ACLF的精准诊断和预后提供可能，展示了蛋白质组学技术在临床研究中的广阔前景。 由于各地区ACLF患者的病因、诱因、诊断标准等不尽相同，评分模型各具特点（表1），选择合适的评分模型对于临床决策至关重要。如何建立计算简单、预测准确且能够动态评估患者病情变化的预后模型，仍是今后ACLF预后研究面临的主要挑战。 3 评估HBV相关严重急性肝损伤发生ACLF预警评分系统 ACLF病死率高，早期预警至关重要。本课题组［28］通过收集HBV相关严重急性肝损伤患者，建立了一个可以识别HBV-ACLF发生风险的预警模型（表2），风险分层分为低危和高危，分值分别为0~3分、4~7分，ACLF发生率分别为0~4.7%、26.0%~68.8%。 该评分模型包括年龄、TBil、PTA及HBV DNA拷贝数4个指标，并将这些指标进行分层回归分析后赋值，最终确立了一个分值范围在0~7分的评分系统，其预测准确性优于MELD和CTP评分（C指数：建模队列0.857 vs 0.601vs 0.593，P＜0.001；验证队列0.889 vs 0.632 vs 0.646，P＜0.001）。并根据ROC分析将4分（敏感度88.6%，特异度72.2%）作为最佳截断值，将患者分为56 d天内ACLF发生的高风险组（0~3分）和低风险组（4~7分），ACLF的发生率分别为2.0%和33.8％（P＜0.001）。该预警评分系统具有较好的的预测ACLF发生的准确性和判别能力，可以有效识别ACLF的发生风险，指导临床对于高风险患者尽早提供合理的预防策略。 4 ACLF的中西医结合治疗 近年来，研究［29］发现在西医综合治疗的基础上结合中医辨证治疗优势能够提高患者的生存率。随着临床循证医学证据的增多，相关指南［30］和专家共识［31］也相继发布，中医药和中西医结合治疗方法也日趋规范和完善。基于该病的核心病机、病情发生发展的不同阶段以及临床表现，常综合运用解毒凉血、健脾和胃、补虚扶正、通腑泻浊等方法，或者以上述某种治则为主兼用其他治法，取得很好的临床疗效。 4.1 中西医结合治疗ACLF的临床研究 4.1.1 降低ACLF发生率 近些年国内外学者提出了ACLF前期这一特殊的疾病状态，并对其中西医结合治疗开展了一些相关研究。北京地坛医院［32］前瞻性收集HBV-ACLF前期患者，探讨基于解毒凉血利湿法的中西医结合方案治疗HBV-ACLF前期患者的疗效。研究将63 例HBV-ACLF前期患者随机分为中西医结合组30例，西医对照组33例。西医对照组给予西医综合治疗，中西医结合组在此基础上加用解毒凉血利湿方，治疗2周后中西医结合组ACLF的发生率低于对照组（6.67% vs 24.24%，P=0.118）。中西医结合组治疗累积有效率为70% ，西医对照组为45.45%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。提示基于解毒凉血利湿法的中西医结合方案是治疗HBV-ALCF前期的有效方案，能够缓解病情进展，降低ACLF的发生率。 4.1.2 降低ACLF病死率 一项由全国20个中心联合开展的随机对照临床研究［29］将934例HBV-ACLF患者随机分为中西医结合组和西医对照组，中西医结合治疗组在单纯西医治疗的基础上采用中医辨证治疗（凉血解毒化瘀方或益气解毒化瘀方加减），随访48周，结果显示中西医结合治疗方案能降低HBV-ACLF人群的4～48周病死率，证实了以“凉血解毒化瘀法”及“益气解毒化瘀法”为主的中西医结合治疗方案在干预HBV-ACLF患者中的安全性和有效性。 北京地坛医院基于对ACLF“毒热瘀结”的核心病机认识和病-证-症结合的中西医结合治疗理念，创立了“凉血解毒重通腑，健脾化湿顾中焦”的治疗法则［33-35］，并在此学术思想指导下开展随机对照试验［36］，试验组在对照组西医内科综合治疗的基础上加用解毒凉血方，治疗８周，随访40周，结果显示无论是在治疗8周结束时还是在随访的48周，中西医结合组的病死率均低于对照组（15.63％ vs 34.15％,P=0.017；21.88％vs 39.02％,P=0.026），表明基于“解毒凉血法”的中西医结合治疗方案在降低HBV-ACLF病死率方面作用显著。 4.1.3 提高ACLF综合疗效 “截断逆挽法”是钱英教授治疗慢性重型肝炎理论创新［37］。为了观察“截断逆挽法”治疗慢性乙型重型肝炎方案的疗效，研究者随机将前瞻性招募的慢性乙型重型肝炎患者分为治疗组（单纯西药治疗）55例，对照组（在西医治疗的基础上联合以解毒化瘀、通腑泄浊、清利湿热、调补肝脾肾阴阳为法的经验方加减治疗）56例，治疗4周，随访8周，结果显示，基于证候积分疗效，治疗组总有效率高于对照组（72.73% vs 53.57%，P＜0.05）；就综合疗效（包括症状、体征、TBil、PTA、并发症等）而言，治疗组有效率高于对照组（67.27% vs 53.57,P＞0.05），表明中西医结合治疗组在改善症状、肝功能及预后方面均优于单纯西药组［38］。 4.1.4 防治ACLF并发症 中西医结合治疗在防治ACLF并发症方面也发挥着较好的疗效。通过前瞻性随机平行的方法［39］观察大黄煎剂保留灌肠联合西药治疗HE疗效，结果显示治疗组疗效优于对照组。发现在西医常规基础治疗的基础上，加用大黄煎剂保留灌肠治疗HE能显著缩短患者清醒时间、有效降低血氨水平、促进肝功能恢复，将HE的整体有效率提高至86%［40］。另有研究［41］显示，在常规西药治疗的基础上联合角黄汤肠道滴入治疗早中期慢性乙型重型肝炎患者，角黄汤肠道滴入可降低ALT、AST、TBil、内毒素、血氨水平，减少并发症的发生率。 总之，ACLF病机复杂，疾病早期湿热毒瘀，病情凶险，传变迅速，早期截断是抢救肝衰竭成功的重要手段，其中清热解毒是截断的关键，通腑是截断的转机，凉血化瘀是截断的要点，早期重用清热利湿、凉血化瘀解毒方药，对减少ACLF发生率、降低病死率有重要作用，是治疗肝衰竭的重要法则。疾病中期，邪实正损，毒瘀互结，强调以益气健脾、温阳扶元、养血柔肝、调达气机之法恢复机体正气和脏腑功能。本病终末期，以毒瘀交阻，阴竭阳亡为主要病机，中西医干预疗效有限，主要是针对多脏器功能衰竭及各种并发症的处理，临证应根据标本主次、先后，按中医理法方药以及民间疗法应对各种急症，减少患者痛苦。可见中医强调针对不同时期、不同病机，辨病与辨证相结合，为ACLF患者制订个性化治疗方案以提高临床疗效。 4.2 中医药治疗ACLF的机制研究 4.2.1 调节机体免疫，减少免疫炎症因子释放 临床研究［42］发现，解毒化瘀方可以提高ACLF患者外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，改善早期ACLF T淋巴细胞耗竭的状态，降低炎症细胞因子IL-2、IL-6、IFNγ和IFNα，提高抗炎因子IL-4和IL-10，表明解毒化瘀法可以调节机体免疫，减少免疫炎症因子的释放。在此基础上的动物实验［42］发现，解毒化瘀法可通过下调ACLF肝脏P2X7R、AN06的表达，减少树突状细胞向肝脏的聚集，降低肝脏的免疫炎症状态进而影响内毒素水平，达到治疗ACLF的功效。另有研究［43-45］发现健脾益气法和解毒化瘀法可以提高HBV-ACLF外周血T淋巴细胞亚群数量，控制或降低免疫耗竭，改善HBV-ACLF患者免疫失衡状态。截断逆挽法可以降低HBV-ACLF外周血TNFα和IL-6水平［46］。 4.2.2 调节肠道菌群，减少内毒素的产生与吸收 解毒化瘀颗粒治疗后ACLF患者肠道肠球菌、双歧杆菌菌群数量较治疗前增加，并且酵母菌减少，二胺氧化酶、血清内毒素、降钙素降低，且治疗组变化幅度较对照组明显，表明解毒化瘀颗粒可有效改善ACLF患者肠道菌群结构、缓解内毒素血症、改善肠黏膜屏障功能及肝功能［47］。进一步研究［48］发现在解毒化瘀法基础上早期加用健脾益气或健脾温阳方药的“肝病实脾”法能促使胃排空和小肠推进，增加肠道的推进式蠕动，可以防止肠腔内容物的瘀滞和细菌的过度生长，减少致病菌及内毒素对肠黏膜屏障的损伤，加快肠道内毒素的排出，减轻内毒素对肝脏的损伤。另外，现代药理学研究证实［49］，大黄对多种革兰氏阴性菌有抑制作用，可减少肠道氨的产生与吸收，能降低肠黏膜的通透性，减少内毒素的吸收；乌梅含大量酸性物质，可抑制肠道菌群，保护肠道黏膜，亦可减少氨的形成。因此以大黄、乌梅为主的外用灌肠治疗可以减轻内毒素血症及肠道氨的产生与吸收，抑制肠道细菌，防止HE、肝肾综合征等并发症的发生，具有独特的优势与特色。 4.2.3 改善肝脏合成功能，促进肝细胞再生 笔者课题组［50］采用蛋白质组学的研究方法，检测HBV-ACLF患者单纯西医治疗及联合解毒凉血方治疗后血清差异蛋白的表达情况，结果显示治疗第8周，中西医结合组载脂蛋白-Ⅳ、C4的表达均较对照组明显上调，提示解毒凉血方能够显著改善肝脏的合成功能，促进肝脏对载脂蛋白及补体的合成，增强机体的免疫力。另外研究［50］还发现中西医结合治疗患者血清中α2-M表达上调，提示解毒凉血方可通过调节α2-M表达在减轻炎症损伤、促进肝细胞再生和修复及抗纤维化中发挥了重要作用。 5 小结与展望 ACLF是一个极为复杂的临床综合征，病死率高、预后极差，根据患者病因、诱因精准评估病情和预后、及时选择合适的治疗措施尤为重要。早期个体化的中西医结合治疗方案可以有效降低ACLF患者发病率、病死率，改善预后。但是目前对于ACLF的定义和诊断标准缺乏统一的认识，影响了预后评估的相关研究，且中医药对人体的作用机制研究尚不完善。希望未来通过更深入的基础与临床研究，规范ACLF的定义与诊断，建立特异有效的预后评估系统，并且开展多中心、大样本的临床研究，为中医药和中西医结合防治ACLF提供高质量的循证医学证据，系统深入探讨中医药作用机制，进一步提高临床疗效。 |
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