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清华实验室的生物技术,让蓝晶解决PHA商业化难题

 博的士 2020-01-31

蓝晶生物科技

● 2014年11月,Bluepha成为清华大学-特拉维夫大学XIN中心首批扶持项目,并获得XIN中心种子期投资

● 2015年3月,进驻启迪之星,并正式成立公司

● 2015年5月,获第二届清华大学校长杯创新挑战赛冠军

● 2016年3月,与首个合作伙伴签署PHA技术授权战略合作协议

● 2016年8月,获得启迪之星-亚洲开发银行“清洁技术创业大赛”冠军

微生物合成可降解塑料,破解“白色污染”难题

价格低廉、使用方便的一次性塑料制品给我们生活带来了诸多便利,而与此同时,这些塑料制品进入自然环境后不可自然降解,造成的“白色污染”给人类带来了长期深层次的环境问题:土壤中混合的塑料,影响着农作物吸收养分和水分,导致农作物减产;动物误食塑料制品,导致疾病和死亡;混杂在城市垃圾中的塑料难以处理,焚烧时会产生有害气体,既污染空气,又危害着人们的健康。

“白色污染”给人类带来了长期深层次的环境问题

为解决这个问题,2015年4月蓝晶(Bluepha)生物科技有限责任公司正式成立,这个创新团队利用自然环境中的无害微生物生产性能优良的生物环保材料。凭借团队在合成生物学和PHA生物材料学领域多年的技术积累,蓝晶团队以PHA生物塑料为切入点进入市场,在产业链上游把握先进生物技术,下游积极寻求与企业进行合作,针对每个细分的领域,为合作企业提供优化的菌株及相应的生产工艺,致力于满足多种工业生产中的需求。

蓝晶(Bluepha)公司的三位创始人

合成生物学+微生物工厂 = 生物精细制造

合成生物学是一个近年来兴起的交叉学科。传统观点认为,生物科学是一门与物理、化学类似的理学学科,而与电子、机械等工程学科有较大差别。但合成生物学却突破了这样的划分,通过将生物体的基因模块化,从工程学的视角研究、设计、改造各个模块的功能,从而达到精确控制生物体功能甚至创造新生物的目的。

合成生物学

蓝晶生物科技公司,致力于利用合成生物学方法改造微生物以投入工业生产,并提出了“生物精细制造”的概念:

不同于传统的人工或机器制造,微生物细胞是一个更为高效的生物制造系统,其本质是能够快速自我复制、自我修复的纳米级细胞工厂。针对不同的目的,选择适合工业化生产的不同微生物菌种,并将合成生物学方法用于对这类微生物的代谢过程进行系统化、工程化的改造及精细调控,令其能根据人类需求生产相应产品。

微生物,纳米级的细胞工厂,可以实现自复制,自修复,自组装

李腾认为,“生物精细制造”这个概念,未来最好的发展会发生在中国:“这两年,生物精细制造在美国是一个很火的概念,波士顿、硅谷很多投资人都看好这个方向,也诞生了很多这方面的公司。但在我们看来,生物精细制造的未来在中国。一方面在技术上,合成生物学是一个很新的领域,目前世界上两大核心研究区域,一个在MIT和哈佛大学那边,另一个就是清华、北大这边。另一方面,美国虽然有很先进的生物精细制造技术,但美国的生物发酵和生物制造产业产能并不大,如果优化的菌种不能和大量的产能相结合的话,其实很难真正的应用,但在国内既有先进的技术,也有深厚的生物制造产能和产业背景。此外,中国有很多成熟的生物制造企业目前正面临着转型升级的压力,特别希望有新的产品出来,而新产品的核心就是新的菌种和新的细胞工厂,因此我们认为未来的机会一定在这里。”

竞争对手变合伙人:两位生物极客的创业梦想

2010年,蓝晶生物科技公司的两位创始合伙人——李腾与张浩千,在MIT举办的国际基因工程机器设计大赛(iGEM, International Genetically Engineered Machine Competition)赛场上初次相识。李腾带领的清华大学团队通过改造微生物使其模拟人体细胞产生单克隆抗体,以降低单抗类药物的生产成本;而张浩千带领的北京大学团队则通过工程化改造土壤微生物以达到富集土壤中重金属的目的。在这项云集了来自世界各知名高校合成生物学学生极客的顶级赛事中,将合成生物学应用于工业生产的共同愿望,让两位分别来自清华大学与北京大学的年轻人从比赛中的对手,变成了共同追寻梦想的挚友。

国际遗传工程机器大赛(iGEM)

随后,两人各自开始了自己的博士学术生涯:关注基础研究的张浩千展现了在合成生物学领域极强的科研能力,而李腾则对合成生物学技术的商业化更感兴趣。两人在各自学校的不同领域接受着博士科研训练同时,也积攒了丰富产业经验,为两人后来携手创业打下了坚实的基础。

机会总是留给有准备的人。2014年11月,清华大学与以色列特拉维夫大学合作的交叉创新中心——XIN中心成立,这一中心旨在支持两校的实验室技术商业化。在导师的支持下,李腾与张浩千一拍即和,申请了XIN中心的项目。最终,在来自清华全校的超过70个项目中,项目排名榜首脱颖而出,成为XIN中心首批扶持项目,获得了XIN中心种子期投资资助。之后,李腾与张浩千为核心的创始团队于2015年4月正式成立了蓝晶(北京)生物科技公司(Bluepha)。

2010年至今,蓝晶生物科技公司的发展走过了3个阶段:第一阶段以实验室中的技术初步研发为主;第二阶段,XIN中心成为公司成立前的孵化器,蓝晶团队由2个创始人增加到了8个全职成员(包括工业工艺开发、产品开发方面的负责人及来自互联网公司的人员)+8个兼职成员(实验室的学生);第三阶段,随着李腾和张浩千博士毕业,以及公司的各方面准备就绪,蓝晶公司开始了正式的商业化运作,并获得了天使投资。

从实验室出发,寻找合成生物学产业化的最佳方案

李腾和张浩千团队获得XIN中心青睐的项目,来自李腾博士期间所在的实验室。李腾的导师、蓝晶生物科技公司的首席科学家——陈国强教授是一位微生物领域的国际知名专家,其科学研究致力于将合成生物学应用于工业化微生物生产领域,尤其关注一种名为PHA的新型生物材料及其工业化生产及商业化应用。

某些微生物在一定的生长条件下,会在消耗底物(例如葡萄糖)的同时在体内产生并积累大量的PHA作为能量储存,这一过程类似于人体在营养丰富的饮食条件下容易在体内积累脂肪,底物就是微生物的“食物”,而PHA就是微生物的“脂肪”。

微生物摄入足够多能量时就会积累聚羟基脂肪酸酯(PHA)

PHA的性质类似于塑料,但与以化工生产的聚合物为主的传统塑料相比,PHA可降解的特点能够有效避免传统塑料带来的“白色污染”,并且,PHA可作为医用材料植入人体而不会发生排斥反应。

尽管PHA有着一些传统材料无可比拟的优点,但居高不下的生产成本阻碍了其二十多年来的工业化生产及商业化进程。PHA生产的高成本主要源自三个方面:

  • 原料成本较高;

  • 设备运行成本较高(生物反应的时间较长,需要密闭环境并严格控制温度、pH值等,还需要防止杂菌生长);

  • 产物纯化成本较高。

2010年,李腾所在实验室的研究人员从新疆艾丁湖边的盐碱地分离出了一株特殊的细菌。这株被李腾称为“神器”的细菌能够在高盐、高pH值的极端环境下生长并积累PHA。“神器”的发现,也使进一步降低PHA的生产成本成为了可能:

首先,对极端环境的适应性使得这株细菌能够使用一些含糖的食品加工废料作为底物,降低了底物的成本;

其次,对高盐环境的适应使得生物反应过程不需要在一个精密的密闭设备中进行,海水就能够成为一个很好的反应环境,省去了运行及维护设备的成本;

再者,当把这株细菌转移至常规环境(正常的盐浓度及正常pH值)中,细菌就会死亡并释放出其体内积累的PHA,无需施加外力破碎细胞壁,从而节省了纯化的成本。

蓝晶团队在新疆艾丁湖边盐碱地找到了符合条件的菌株

李腾和实验室的其他研究人员敏锐地发现,利用合成生物学对这株特殊的细菌进行进一步的改造以提高该菌株的各项生物学功能,很可能是PHA工业化生产一个很好的解决方案。于是,带着利用这株细菌以更低成本生产PHA的想法,有着XIN中心成立作为“天时”,新发现的微生物“神器”作为“地利”,实验室强大的科研能力作为“人和”,李腾和张浩千开始尝试实现多年以前的创业梦想。

蓝水技术生产过程

以PHA切入行业2B端,寻找合成生物学广阔应用前景

由于PHA生物材料的产业链较长,为了扬长避短,降低研发和生产成本并控制公司规模,蓝晶选择专注于菌种选择+菌株改造的上游技术,并将技术授权给不同的下游生产工厂,合作生产不同类型的PHA以应用于不同产品。目前针对PHA的商业化应用,蓝晶的产品主要面向3个市场:

第一,农用地膜:传统的塑料膜无法在土壤中自行降解,其带来的“白色污染”可导致土地减产。而以PHA为原料的地膜可自发降解并在土壤中被农作物利用。目前,蓝晶正在与一些企业合作开发新型的农用地膜。第二,医疗应用:相比于农用地膜的低附加值,医用植入材料的利润更高。由于以色列在医疗材料、医疗器械方面的丰富经验,蓝晶选择了和以色列政府支持的医疗孵化器合作,开发新型的医疗材料。第三,可降解包装材料:可降解包装材料同样是附加值较高的产品,蓝晶正在与行业内的巨头公司展开合作。

蓝晶(Bluepha)提供的“生物精细制造”服务——菌种改造

“相比于国内外的其他同类型公司,我觉得我们的优势在于能将成本控制得更低,并且我们掌握了不同种类的PHA生产技术”,李腾打了个比方,“如果说微生物是一部手机,那么我们在利用合成生物学改造微生物时,就是在手机上装APP,而我们所掌握的技术能让我们在手机上装最多的APP以完成最多的功能。”

虽然现阶段蓝晶的主要工作集中在PHA生物材料上,但相比于成为一个生物材料公司,蓝晶更希望成为一个合成生物学技术公司。PHA仅仅是蓝晶在合成生物学工业化应用领域的初步尝试。未来,蓝晶生物科技公司将以PHA为切入点,在PHA的产品研发及商业化应用成熟后,寻找更多的项目将合成生物学应用于生物工业的领域,例如通过改造微生物,使其在低成本条件下更高效地生产药物、生物燃料及食品添加剂等等。

从实验室到商业化:一个生物系博士的转变与思考

蓝晶作为一个从实验室中走出来的技术类创业项目,李腾对技术类创业也有很多的感慨:“实验室出来的技术型创业还是失败居多,技术性思维和商业性思维有时候是不兼容的。我们团队的大多数成员由技术类人才组成,而偏技术的团队总是希望追求全新的东西,但商业上有时并不需要最新的,而是最能解决问题的东西”,李腾认为,蓝晶在初创时期也存在类似的缺陷,“我们的团队有时不愿意做重复性的工作,在研发过程中更多考虑的是新颖性而不是市场需求。”

为了解决这些问题,蓝晶的创始团队也花费了不少心思。

首先,他们尽量地理清了实验室与公司的关系:“我们还是希望实验室和公司切割清楚的,最重要的当然是先把知识产权的问题搞定”;

其次,蓝晶正在努力建立一套完善高效的研发管理体系,按照成员实验记录、工作量、成果为团队成员打分,加快研发进度;

再次,在招聘员工时,李腾的选择也很明确:“其实我们很喜欢那些参加过iGEM的人,他们认可合成生物学能够创造的价值,对合成生物学的商业化有很高的热情,并且也有足够的能力、团队意识和付出精神。当然,我们也很希望有微生物工业界的工作经历的人才加入我们,为我们这样刚从学校出来的团队提供更多的宝贵经验。”

蓝晶(Bluepha)团队

作为一个生物专业的博士毕业生,李腾也对生物领域的创业也有一些自己的看法:“生物科学的研究确实太过于基础,生物专业的人要创业、要将实验室基础研究成果转化也确实特别难,甚至连找工作都成问题”,不过,李腾也认为,生物专业的这一特点对于创业公司来说并非完全不利:“其他专业的学生创业失败的原因,一部分也是因为他们的选择太多,生物专业的产业化程度低,可供毕业生选择的对口专业少,这也为我们这样的创业公司吸引好的专业人才创造了条件。”同时,李腾强调,蓝晶希望为公司的员工营造一种生物工程师文化,并打造公司的科技感,让生物专业的人才不再只是在实验室默默付出而看不到未来,而是能够感受到真正的自我价值实现。

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