细胞焦亡，你都知道吗？

细胞焦亡，这是什么？很多小伙伴表示第一次听说这个概念，其实细胞焦亡的提出已经有一段时间了，2005年，Susan L. Fink1、Brad T. Cookson在Infect Immun发表文章，表示发现并定义了细胞焦亡现象。近几年，细胞焦亡的研究热度迅猛上升，已成功吸引科学家们的眼球，一跃成为热门研究领域。截至2017年10月，在PubMed中可以搜索6000多篇相关研究，其中大于5分的文章超过1/3；2018年命中的国自然项目中，多种疾病或研究领域均有细胞焦亡的相关研究受到国自然基金委的资助：医学部有79项关于细胞焦亡的研究，超3000万元的资助额度！今天，小编将带领大家了解什么是细胞焦亡。

细胞焦亡是什么？
细胞焦亡（Pyroptosis）又称细胞炎性坏死，是程序性细胞死亡的一种，主要通过炎症小体介导包含半胱天冬酶-1（Caspase-1）在内的多种Caspase的激活，Caspases通过切割gasermin D（GSDMS）的氨基端和羧基端的连接体，造成细胞穿孔，进而引起细胞死亡。它是先天免疫系统对病原体产生的重要免疫反应，其与炎症小体有非常密切的关系，炎症小体的活化能够促进细胞焦亡。

细胞焦亡的特点有哪些？
1、细胞焦亡发生时，细胞会发生肿胀，在细胞破裂之前，细胞上形成凸出物（图A），之后细胞膜上形成孔隙，使细胞膜失去完整性，释放内容物，引起炎症反应，此时，细胞核位于细胞中央（图B），随着形态学的改变，细胞核固缩，DNA断裂。

2、细胞焦亡过程，具有caspase-1依赖性。在外界条件的刺激下，caspase-1前体可以与模式识别受体NLRP1、NLRP3等通过接头蛋白ASC变为一个高分子复合物，即炎症小体，也称依赖caspase-1的炎症小体。细胞在caspase-1激活同时会释放出炎性因子白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和IL-18，进而吸引更多的炎性细胞，加重炎症反应。
3、焦亡发生时形成孔隙，它允许细胞质的内容物，如乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）和炎性细胞因子释放，荧光标记的膜联蛋白V、7-氨基放线菌D或碘化丙啶进入细胞。

                  细胞焦亡与其它程序性坏死的差异
 

	细胞凋亡	细胞自噬	细胞坏死	细胞焦亡
诱因	生理条件下的基因调控	营养缺乏或激素诱导	病理性变化或剧烈损伤	病理性刺激
细胞形态	缩小	产生空泡	细胞膨大，变形	细胞膨大，变形
细胞膜	膜结构完整	膜结构的完整	细胞膜破裂	细胞膜破裂
细胞器	完整	被自噬体吞噬，最终被溶酶体消化	变形或肿大	变形
DNA	降解为180-200bp及其整数倍的片段	随机降解	随机降解	随机降解

细胞焦亡的信号通路有哪些？
细胞焦亡信号通路分为依赖Caspase-1的经典途径和依赖Caspase-4、5、11的非经典途径。
（1）依赖Caspase-1的经典途径
在细菌，病毒等信号的刺激下，细胞内的模式识别受体作为感受器，识别这些信号，通过接头蛋白ASC与Caspase-1的前体结合，形成多蛋白复合物，使Caspase-1活化，活化的Caspase-1一方面切割Gasdermin D，形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段，诱导细胞膜穿孔，细胞破裂，释放内容物，引起炎症反应；另一方面，活化的Caspase-1对IL-1β和IL-18的前体进行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。

（2）依赖Caspase-4、5、11的非经典途径
在细菌等信号的刺激下，Caspase-4、5、11被活化，活化的Caspase-4、5、11切割Gasdermin D，形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段，一方面诱导细胞膜穿孔，细胞破裂，释放内容物，引起炎症反应。


细胞焦亡的研究方法有哪些？
确定焦亡存在的检测手段很多，如检测LDH（质膜孔隙形成的标志）的释放、电子显微镜下观察形态学特征和检测caspase-1/ IL-1β的表达变化等。

与细胞焦亡相关的研究领域有哪些？
细胞焦亡是机体重要的免疫反应，在拮抗感染和内源性危险信号中发挥重要作用。广泛参与肿瘤、感染性疾病、代谢性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展。
 

1. 细胞焦亡与感染性疾病

在病原体感染时，适度的细胞焦亡可清除致病微生物，而过度的细胞焦亡在导致细胞死亡的同时，释放炎症因子，扩大炎症反应，造成发热，低血压、败血症等症状。以败血症为例，败血症是由致病菌侵入血液系统，并在其中生长繁殖，产生毒素，引起全身性感染，最新研究表明，细胞自噬相关基因Atg7沉默后，可激活细胞焦亡途径。


 

2. 细胞焦亡与代谢性疾病

因代谢障碍或代谢旺盛等原因引起的疾病称为代谢性疾病，常见的有糖尿病、痛风、糖尿病性心肌病等。以糖尿病性心肌病为例，由心肌细胞死亡引起，最新的研究显示高血糖可以造成活性氧的产生增加，进而上调NF-κB和TXNIP，NF-κB又可以上调NLRP3、IL-1β前体以及IL-18前体的表达；TXNIP通过改变NLRP3的结构激活Caspase-1，活化的Caspase-1一方面切割Gasdermin D，形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段，诱导心肌细胞膜穿孔、破裂，释放内容物，引起炎症反应；另一方面，活化的Caspase-1对IL-1β和IL-18的前体进行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。

3. 细胞焦亡与神经系统疾病

神经系统疾病包括脑损伤，癫痫等。以癫痫为例，研究发现，癫痫发作可通过钾离子外流等途径激活NLRP1炎症体，进而激活依赖Caspase-1的焦亡途径，导致癫痫进一步发展。

 

4.细胞焦亡与动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化的发展中，炎症被认为是启动和驱动动脉粥样硬化的主要因素。在高血脂、氧化修饰的低密度脂蛋白等几次下，激活Caspase-1，介导血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞的焦亡与炎症反应，导致血管扩张功能障碍、坏死中心的形成，粥样硬化斑块的稳定，最终造成动脉粥样硬化。

5. 细胞焦亡与肿瘤研究发现，在ROS及细胞毒素的作用下，JNK激酶被激活并转移到细胞核内，促进焦亡相关基因的表达，启动焦亡的形成，控制肿瘤的发展。

参考文献
1 一文读懂：细胞焦亡及其研究进展。
2 Hutton HL,Ooi JD,Holdsworth SR,et al.The NLRP3 inflammasome - dependent Pyroptosis in vascular endothelial cell,Toxicol Lett,2016,246:7-16.