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引言铁缺乏是儿童最常见的营养缺乏症。据WHO估计，全球1/4的人贫血，主要集中于学龄前儿童和女性；大多数人的贫血是由铁缺乏引起。在资源有限的亚洲和非洲国家，铁缺乏是一个非常有挑战性的问题[1,2]。在美国和其他资源丰富的国家，铁缺乏的发生率不仅远远更低，而且还在逐步降低。尽管如此，铁缺乏仍然很常见，且对健康和神经发育有重要影响。(参见“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”，关于‘患病率’一节)
本文将总结婴幼儿铁缺乏的治疗。其他相关内容参见以下专题：
●(参见“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”)
●(参见“青少年的铁需要量和铁缺乏”)
●(参见“儿童贫血概述”)
诊断风险评估结合实验室检查发现小细胞性贫血(可能为轻度)，即可推定诊断为缺铁性贫血(iron deficiency anemia, IDA)。如果尝试口服补铁(每日3mg/kg元素铁)使轻度贫血患儿的血红蛋白(hemoglobin, Hgb)水平在4周内升高1g/dL以上[3]，或使重度贫血患儿的血红蛋白水平在2周内升高1g/dL以上，则可确诊IDA。 (参见“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”，关于‘对疑似IDA的评估’一节)
在尝试经验性口服补铁之前，应仔细询问每名儿童的膳食史并评估是否有铅暴露的危险因素；如果发现有危险因素，我们还建议进行血液筛查来确定是否伴有铅中毒。某些情况下[包括3岁至青春期的儿童和/或重度贫血(<7g/dL)儿童)]，在尝试治疗前应进行额外的实验室检查。(参见“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”，关于‘实验室检查’一节)
口服补铁治疗以下3步对成功治疗婴幼儿IDA至关重要：
●确定适当的口服补铁治疗剂量和给药方案
●调整膳食以解决铁缺乏的基础病因
●随访评估疗效
剂量和给药方案 — 对于确诊或疑似IDA的婴儿和儿童，我们建议采用口服硫酸亚铁(一次3mg/kg元素铁，一日1次)开始治疗。为了促进吸收，应在两餐之间给予铁剂，并与水或果汁同服，但应避免与奶制品同服。铁与果汁同服的吸收效果优于与牛奶同服，一项报告显示，这两种情况下的铁吸收率分别为13.7%和5.7%[4]。
标准推荐剂量为3-6mg/(kg·d)元素铁。我们选择使用硫酸亚铁以及3mg/kg的剂量，这是因为一项纳入80例营养性IDA幼儿(9-48月龄)的随机临床试验(NCT01904864)证实这一方案有效[5]。在该试验中，根据线性混合模型可知，相比等效剂量的多糖铁复合制剂，采用硫酸亚铁一次3mg/kg、一日1次治疗12周可使血红蛋白水平多升高1g/dL。同样，针对成人的研究证实，在接受相对较低剂量口服补铁治疗的人群中，口服铁剂不仅有效，且耐受性更好，吸收率也更高[6,7]。还有其他口服铁剂可供使用(表 1)。
副作用 — 口服补铁治疗常见的副作用包括腹痛、便秘和腹泻。但安慰剂对照试验证实，低剂量补铁(如，3mg/kg)和铁强化配方奶极少引起胃肠道症状[8-13]。极少数情况下需要使用更大的剂量，可能造成一定程度的不耐受。
口服铁剂在空腹时与水或果汁同服吸收率最高。口服铁剂不应与牛奶或其他乳制品和含钙制品同服，因为这会降低其吸收率。关于随餐服用口服铁剂是否会减轻胃肠道副作用，目前资料有限。
液体铁剂偶尔会造成牙齿或牙龈灰染。这些影响是暂时的，在服用铁滴剂后给儿童刷牙和/或用水漱口可避免或最大程度减轻影响。如果儿童在服用液体铁剂后将手放入口中，则指甲也可被染色。
关于补铁治疗对免疫功能和感染易感性的影响，相关研究结果不一。目前尚无证据表明补铁会增加感染风险，但在疟疾流行地区高传染季节开始补铁的特殊人群可能例外。(参见“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”，关于‘免疫和感染’一节)
膳食调整 — 对于确诊或疑似IDA的儿童，除了补铁治疗外，我们还建议进行下列膳食调整，也可预防铁缺乏(表 2)。(参见“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”，关于‘膳食推荐’一节)
●所有不足12月龄的婴儿都应接受母乳喂养或铁强化配方奶喂养。不应给予婴儿低铁配方奶或普通牛奶。用普通牛奶而非配方奶或母乳喂养婴儿，可能会增加婴儿发生牛奶蛋白诱导性结肠炎及其所致肠道失血的风险。由此导致的铁缺乏会因普通牛奶未强化铁而加重。如果没有牛奶蛋白诱导性结肠炎的证据，则可给予以牛奶为基础的配方奶。(参见“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”，关于‘膳食因素’一节)
●对于6月龄及以上的婴儿，尤其是母乳喂养的婴儿，应确保从辅食中充分摄入铁，这些辅食包括铁强化婴儿米粉、富含维生素C的食物，以及肉泥。
●对所有12月龄及以上的儿童，每日牛奶摄入量应限制在20盎司以下。更高的牛奶摄入量会导致幼儿铁缺乏的风险升高[14,15]。当首次发现或怀疑铁缺乏时，应立即评估幼儿的膳食，并采取措施将牛奶摄入量降低至上述阈值以下。若仍在奶瓶喂养，那么停止这种喂养方式将有助于限制牛奶摄入量，并促进其他食物摄入[16]。(参见“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”和“婴儿和12岁以下儿童铁缺乏的筛查、预防、临床表现及诊断”，关于‘膳食因素’一节)
对于持续性或难治性IDA患儿，应检查是否有血便(采用愈创木脂法)，若为阳性，应停用所有奶制品。
随访评估疗效 — 所有患儿均应接受随访实验室检查，以确定补铁治疗的疗效。这对监测治疗依从性很重要，还可发现治疗无效、需要考虑肠外治疗及进一步评估以确定贫血病因的儿童[17]。这些检查应当在儿童健康且没有急性或近期疾病征象的情况下进行，因为病毒感染可能导致血红蛋白暂时降低。
随访检查的时机取决于IDA的严重程度：对于轻度贫血(Hgb≥9g/dL)患儿，应在治疗开始后约4周通过检查血红蛋白或全血细胞计数(complete blood count, CBC)来重新评估。对于中度或重度贫血(Hgb<9g/dL)患儿，应在治疗开始后1周或2周复查。
治疗有效者 — 补铁治疗初始有效的表现如下：
●轻度贫血(Hgb≥9g/dL)–治疗开始后4周内，血红蛋白水平至少应上升1g/dL[3]。
●中度或重度贫血(Hgb<9g/dL)–治疗开始后2周内，血红蛋白水平至少应上升1g/dL。如果检查的时间较早，最早在治疗开始后72小时就可观察到网织红细胞反应。
按照以上标准判定的治疗有效者，应继续进行补铁治疗。应在补铁治疗开始后大约3个月进行额外的检查，包括CBC、血红蛋白、平均红细胞容积(mean corpuscular volume, MCV)和红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)。测定血清铁蛋白浓度可能也有助于确定是否需要进一步补铁治疗来补充铁储备。
一般来说，我们建议在所有CBC参数(Hgb、MCV和RDW)恢复正常后继续补铁治疗大约1个月，以补充铁储备。过早停止补铁治疗常会导致IDA复发。总疗程通常至少为3个月。
治疗无效者 — 按照以上标准，若患者的血红蛋白水平未能充分升高，则应重新评估。可能导致复发性或难治性IDA的病因包括治疗无效(依从性差或用法用量不正确)、误诊、持续性失血或吸收不良(表 3)[17]。临床医生应与患儿父母面谈，以明确是否按时按量地补充铁剂，是否进行了适当的膳食调整，以及是否有任何严重的间发疾病(可能造成Hgb暂时性降低)。
如果患儿的确服用了恰当剂量的铁剂，且没有间发疾病，则我们建议进行以下进一步评估：
●贫血的评估–儿童小细胞性贫血的3种最常见原因为IDA、轻型α或β地中海贫血以及慢性炎症性贫血(也称慢性病性贫血)(表 4)。这些疾病可分别通过测定血清铁蛋白、血红蛋白电泳(评估是否有轻型β地中海贫血)以及C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)来评估。应回顾新生儿筛查结果，以确定是否存在任何血红蛋白异常。Hgb Barts或Hgb H水平升高，提示可能存在某种类型的α地中海贫血。在新生儿期之后，轻型α地中海贫血(也称微型α地中海贫血)无法通过血红蛋白电泳检测出。(参见“地中海贫血的临床表现及诊断”)
对于既有轻型α或β地中海贫血、又有铁缺乏的患儿，需要充分治疗铁缺乏才能确保血红蛋白电泳得出准确结果。干扰铁转运的罕见基因突变可导致中度至重度贫血，这种贫血的血液学参数与IDA相同，但补铁治疗难以奏效，称为铁剂难治性缺铁性贫血(iron refractory iron deficiency anemia, IRIDA)[18](参见“成人铁缺乏和缺铁性贫血的病因与诊断”，关于‘遗传性疾病/铁剂难治性缺铁性贫血’一节)。在排除贫血的其他更常见病因后，可通过基因检测或费用更低的口服铁剂吸收试验来检测IRIDA的可能性[19]。(参见“儿童贫血概述”)
●胃肠道失血的评估–检查3份粪便样本是否存在隐血。若结果呈阳性，则应进一步筛查胃肠道失血的常见病因，如下文所述。值得注意的是，口服补铁并不会使新一代的粪便潜血试验(Hemoccult Ⅱ、Hemocullt Sensa和HemoQuant)出现假阳性结果[20-22]，因此在进行此类试验之前不应停止补铁。该检查可在转诊小儿胃肠科之前或之后完成。根据患者的年龄和特征，应考虑下列疾病(参见“儿童下消化道出血的病因和诊断方法”)：
·牛奶蛋白诱导性结肠炎–这是婴儿粪便隐性或显性失血的常见原因，如果婴儿膳食中含有牛奶蛋白(从母乳、以牛奶为基础的配方奶或固体食物中获得)，则应考虑此病。此病最可能的原因是采用普通牛奶喂养，但也可发生于母亲膳食中含有牛奶的母乳喂养婴儿，或采用以牛奶为基础的配方奶喂养的婴儿。以下方式通常可缓解这种结肠炎：剔除婴儿膳食中所有牛奶蛋白；若婴儿为母乳喂养，则剔除其母亲膳食中所有的牛奶蛋白。(参见“食物蛋白诱导的婴儿直肠结肠炎”)
·乳糜泻–乳糜泻是儿童难治性IDA的常见病因，如果婴儿或儿童的膳食中含有小麦或其他麸质来源，则应考虑此病。通过检测组织转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase, tTG)抗体水平来筛查乳糜泻，不过对2岁以下的儿童也可检测其他抗体。诊断乳糜泻的其他步骤(包括上消化道内镜)详见其他专题。(参见“儿童乳糜泻的诊断”，关于‘抗体检测’一节)
·炎症性肠病–炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)偶尔可表现为IDA，通常伴有其他症状，如稀便(伴或不伴肉眼血)和/或生长障碍。大多数IBD患儿在儿童期晚期或青春期得以诊断，但少数在儿童期早期甚至婴儿期就会发病。测定CBC、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、CRP和血清白蛋白可作为初步筛查。然而，若患儿有临床表现提示IBD，则有必要进行更详细的评估，包括内镜检查。(参见“儿童炎症性肠病的临床表现和诊断”)
静脉补铁治疗在过去20年里，已发展出一些安全性良好的新型静脉补铁治疗。尽管如此，由于静脉铁剂价格昂贵且可能引发不良反应(但很少见)，在大多数IDA患者中其通常作为二线治疗[23]。静脉补铁治疗的适应证为伴下列情况的持续性贫血：口服铁剂不耐受、吸收不良，或是尝试家庭教育和支持后口服补铁治疗的依从性依然很差。存在基础胃肠道疾病(如，短肠综合征或IBD)的患儿可能尤其难以耐受口服铁剂，需要及早开始静脉补铁治疗。(参见“炎症性肠病患者的营养缺乏”)
下列静脉铁剂都可用于儿童患者的治疗，具体选择哪种制剂，可能取决于它们的对费用和可获得性、给药所需时间，以及每次输注的最大允许剂量。
●蔗糖铁–蔗糖铁(Venofer)是最常用于儿童的静脉铁剂[24]。给予较低剂量的该制剂时，不良事件(包括全身性过敏反应)的发生率非常低。无需给予试验剂量，也无需常规预先给药。对于青少年，通常每次输注剂量不应超过200mg元素铁；儿童每次输注则不超过100mg元素铁。因此，大多数患者需多次输注才能补足计算出的铁缺乏量。
●右旋糖酐铁–低分子量(low molecular weight, LMW)右旋糖酐铁(INFeD)通常以单次补充剂量的方式给药，例如在成人中可给予最高达1000mg的元素铁[25]。不到1%的患者会发生轻度自限性输液反应。全身性过敏反应等严重不良事件极其罕见[25]。儿科患者的试验剂量和补充剂量方案见相关药物专论(参见“Iron dextran: Pediatric drug information”)。(参见“成人缺铁性贫血的治疗”，关于‘低分子量右旋糖酐铁’一节)
不应使用高分子量(high molecular weight, HMW)右旋糖酐铁(Dexferrum)，因为其不良事件(如全身性过敏反应)的发生率较高；目前在美国已无法获得该药。
●羧基麦芽糖铁–羧基麦芽糖铁(Injectafer)被越来越多地用于不耐受口服补铁治疗的成人，且在大多数患者中也可单次输注全部补充剂量。其在儿童中的使用经验有限。一项纳入72例口服铁剂治疗无效的IDA患儿的研究发现，给予羧基麦芽糖铁的血液学反应良好且不良反应发生率低[26]；这些患儿的IDA病因各异，其中一些幼儿为营养性IDA患者。其他报告证实羧基麦芽糖铁可安全有效地用于IBD和其他胃肠道疾病患儿[27]。
静脉补铁治疗疗效的评估方式可与口服补铁治疗相同。(参见上文‘随访评估疗效’)
输血对于某些重度IDA(Hgb<5g/dL)患儿，若有劣性应激的临床证据(心率>160次/分、呼吸频率>30次/分、嗜睡和/或喂养欠佳)，则适合行输血治疗。据推测，这些有症状的患者有发生严重短期并发症(如，心力衰竭或脑卒中)和死亡的风险，可通过谨慎输血来预防。这种情况下应谨慎输血(输血量为5mL/kg，持续输注3-4小时)，以避免液体过剩和心力衰竭。(参见“婴儿和儿童红细胞输注的指征”和“婴儿和儿童红细胞输注的管理和并发症”)
学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Pediatric iron deficiency”)
总结与推荐
初始治疗方案 — 若根据病史和初步实验室检查推测儿童存在缺铁性贫血(IDA)，我们建议尝试经验性口服补铁治疗并结合膳食调整，而不是单独给予其中任何一项干预措施(Grade 2C)：
●口服补铁治疗初始，我们建议给予元素铁一次3mg/kg，一日1次，而不是给予更大的剂量(Grade 2C)。3mg/kg的硫酸亚铁通常是有效的，且大多数儿童都可耐受。为了促进吸收，应在餐前30-45分钟或餐后2小时给予铁剂，仅与果汁或水同服，应避免与食物或奶同服。 (参见上文‘剂量和给药方案’)
●与此同时，为了预防复发，应达到以下膳食目标(表 2)(参见上文‘膳食调整’)：
·对于不足12月龄的婴儿，应以母乳或铁强化配方奶喂养。如果患儿没有牛奶蛋白诱导性结肠炎的证据，则可给予以牛奶为基础的配方奶。不应给予婴儿低铁配方奶或普通牛奶。
·对于6月龄及以上的患儿，尤其是母乳喂养的婴儿，应确保从辅食中充分摄入铁。这些辅食包括铁强化婴儿米粉、富含维生素C的食物及肉泥。
·对于12月龄以上的儿童，每日牛奶摄入量应限制在20盎司以下，并且应停止奶瓶喂养以限制牛奶摄入量。牛奶摄入过多是这个年龄段儿童发生IDA的主要原因，可伴有隐匿性肠道失血。
●开始补铁治疗后应进行随访检查以确定疗效，包括全血细胞计数(CBC)或血红蛋白(Hgb)水平检测。这些检查应在儿童健康时进行，轻度贫血患儿应在开始补铁治疗后约4周时进行，中至重度贫血患儿应在开始补铁治疗后1-2周进行。随访对证实贫血是由铁缺乏导致及确保贫血得到充分治疗至关重要。铁缺乏会对神经发育造成影响，因此随访特别重要。(参见上文‘随访评估疗效’)
若血红蛋白已升高1g/dL，则应继续治疗，并在治疗3个月时复查CBC，以确保血红蛋白和其他参数达到相应年龄的正常范围。血红蛋白水平达到相应年龄的正常范围后，应继续口服补铁治疗至少1个月，以确保补足铁储备。在停止补铁治疗之前，也可通过测定血清铁蛋白浓度来检查铁储备。(参见上文‘治疗有效者’)
进一步评估 — 如果开始补铁治疗后4周内疗效不充分，则应重新评估。可能导致复发性或难治性IDA的病因包括治疗无效(依从性差或用法用量不正确)、误诊、持续性失血或吸收不良(表 3)。我们的方法如下：
●应与患儿父母面谈，以明确是否按时按量补铁，是否进行了适当的膳食调整，以及是否有任何严重的间发疾病(可能造成血红蛋白暂时性降低)。治疗失败的最常见原因是未准确遵循治疗计划。(参见上文‘治疗无效者’)
●如果患儿的确服用了适当剂量的铁剂，且没有间发疾病，则需进一步的实验室检查以排除可能与IDA类似或与IDA并发的疾病，如轻型地中海贫血或慢性病性贫血(表 4)。此外，应采集几次粪便样本进行隐血检查。若结果为阳性，则应进一步筛查是否存在胃肠道失血的常见病因，包括针对婴儿的牛奶蛋白诱导性结肠炎，以及针对年龄较大儿童的乳糜泻和炎症性肠病(IBD)。(参见上文‘治疗无效者’)
难治性缺铁性贫血
●存在下列情况的重度或持续性贫血患者可能需要接受静脉补铁治疗：证实不耐受口服补铁治疗，吸收不良，或予以家庭教育和支持后仍不依从口服补铁治疗。目前有几种安全性良好的静脉补铁治疗可供使用。具体选择哪种可能取决于它们的相对费用和可获得性、给药所需时间，以及每次输注的最大允许剂量。(参见上文‘静脉补铁治疗’)
