是否所有他汀类药物都会诱发糖尿病？机制是什么？如何来权衡和选择？

尽管他汀对预防心血管疾病事件发生带来的的益处毋庸置疑，但该药潜在的致糖尿病风险已经引起了人们担忧。如何合理应用他汀、减少由他汀引起的不良事件，是目前广受关注的一个重要医疗问题。

一．他汀类药物真的会引起糖尿病发病率增高吗？

1.他汀引起新发糖尿病现状 已有多项研究表明他汀可升高新发糖尿病发病风险。2012年，Ridker等[3]对JUPITER研究进行再分析，结果显示对具有至少1项糖尿病主要危险因素的受试者，他汀治疗5年可使新发糖尿病的风险增加28%，同时糖化血红蛋白也明显增高。

2.研究表明大剂量他汀治疗所致新发糖尿病风险高于低剂量他汀，且风险与他汀剂量呈正相关性。使用大剂量他汀者较使用较小剂量者糖尿病患病数增加了15%

3.有糖尿病潜在危险因素的患者服用他汀类药物后明显增加糖尿病发病率：2015年，一项男性代谢综合征（肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病前期或已患糖尿病）试验研究，纳入8 749例年龄为45～73岁无糖尿病男性患者，随访6年，在2 142例服用他汀患者中625例诊断为糖尿病，他汀所致糖尿病风险达到46%。

（二）他汀类导致新发糖尿病的机制

1.他汀可影响胰岛素敏感性及细胞摄取血糖过程。他汀治疗组较非他汀治疗组患者胰岛素敏感性降低24%，胰岛素分泌减少12%。

2.还可直接作用于细胞摄取葡萄糖的过程从而导致胰岛素抵抗。

3.他汀通过β细胞影响胰岛素分泌： 他汀既可通过抑制HMG-COA还原酶的直接作用，降低了β细胞内葡萄糖介导的胰岛素释放又可经过减少体内胆固醇而减少胰岛素分泌，从而引起新发糖尿病。

4.遗传基因突变作用促进血糖增高： 当HMG-COA编码基因的发生突变使HMG-CoA还原酶结构或功能受抑制时，患者体内血糖升高。

（三）他汀类药物对血糖升高的影响都一样吗？

Koh等[13]的荟萃分析纳入24项他汀试验，比较普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀对胰岛素敏感性的影响，发现普伐他汀可增加患者胰岛素敏感性和脂联素分泌， 他汀引发糖代谢异常很可能只是一种药物类效应。但他汀所致新发糖尿病风险的强度具有异质性，依赖于他汀种类。瑞舒伐他汀对血糖影响较大，而影响最小的当属匹伐他汀，匹伐他汀在上市后，几乎没有报道过其引发糖尿病的消息。所以，在众多的他汀中，对血糖影响最小的应该是匹伐他汀，其次普伐他汀。对血糖影响较大的是瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。

结论是：

1．对每一个外方他汀类药物的患者首先确定是否必须要用？
作为二级预防应用于：已发生过心恼血管事件的人、巳植入支架、有资深心血管医生确诊过属不稳定性心绞痛史、心脏或大动脉换瓣、封堵手术史心血管内有异物等那是非用不可的，其中对潜在糖尿病的人或己有糖尿病的患者尽量选用匹伐他汀或普伐他汀。
不主张为了使LDL达到1.8mmoI/L而用大剂量他汀，不仅是诱发糖尿病同时为了减少肌病、肝损，因此推荐匹伐他汀2-4mg（或其他等效他汀）+依折麦布10mg，LDL可下降55%-60%左右，即使不能降到1.8mmoI/L也应当作达标。

2.有高危心血管事件风险的人作为一级预防适用于：虽从未发生过心血管事件但长期控制不良或根本不知患有三高的人，抽烟超过200-400年支（每天抽烟支数x抽烟年数）、頚动脉超声或冠脉CT狭窄大于50%-75%伴有软斑或有缺血性症状患者、狭窄虽不足50%但有软斑块而且性格容易紧张、脾气急躁、情绪冲动容易失控的人，动脉容易痉挛导致软斑块破裂。这些人应该服用他汀。
但没有二种以上心血管危险因素仅血管B超发现颈动脉有斑块、无狭窄或狭窄小于50%，冠脉CT造影有斑块，狭窄小于50%、头颅CT偶然发现单个或多个腔隙性脑梗塞患者严格控制好血压，血糖，LDL在3-3.3mmoI/L不必吃他汀，更不要吃阿斯匹林，除非你是个坏脾气。即使没有斑块，冠状动脉持续痉挛15-20分钟可发生无血栓形成的心肌梗塞占心梗的10%以上。

3．即使患有糖尿病又有心血管疾病事件发生的高危因素如：长期来控制好的高血压病、高脂血症、高LDL、冠脉CT提示狹窄超过75%、有过不稳定性心绞痛（至少二个以上资深心血管医生共同诊断）必须服用他汀类药物，应该首选匹伐他汀、次选普伐他汀。

4.糖尿病患者有心血管高危险可不可以用他汀类药物来预防和治疗？
2008年以前的20个他汀在CVD一级预防中的作用的随机临床试验进行荟萃分析，结论是他汀治疗组全因死亡风险下降7%，心肌梗死风险下降27%，均与非治疗组有显着性差异。总体来说，他汀带来的益处远大于对血糖的影响。由于他汀升高的是空腹血糖，若是在不放心，可定期监测空腹谢谢、糖化血红蛋白，必要时调整治疗方案。

2019.4.27