|
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年6期605-608页 作者：张帝开，李佳琛 作者单位：深圳大学第三附属医院（罗湖医院）生殖医学科，广东深圳518001 电子信箱：diopen@163.com 人体的肠道、皮肤、呼吸道、生殖道等与环境接触的部位均存在菌群定植，微生态的动态平衡在人类健康和疾病发展中扮演着重要的角色。生殖道微环境是衡量女性生殖健康的一个重要指标，其涉及阴道炎症、子宫内膜容受性、早期妊娠维持、持续生育力等方面。研究表明，女性生殖道并非传统认为的无菌环境，在宫颈管、宫腔、输卵管及盆腔游离性液体中均提示微生物群落的存在。通过高通量测序技术，进一步研究阴道微生态在育龄女性生理及病理方面的改变，对获得及维持良好妊娠结局具有显著意义，同时为不孕症及反复助孕失败患者提供了新的治疗手段或干预措施，进而改善因阴道微生态改变导致的临床不良结局。 1.1 阴道微生态概况 阴道内环境是一个由多种微生物构成且维持动态平衡的微生态系统，一般由阴道内微生物菌群、周期性的内分泌变化、局部免疫系统及解剖结构4部分组成。阴道微生物菌群与其他寄生微生物相互聚集，有层次、有秩序地定植于阴道黏膜上皮，形成复杂的三维晶格，即生物膜，在保持阴道微生态体系的动态平衡以及人体抵抗病菌或条件致病菌等方面发挥着重要的作用。近年来，随着高通量测序技术的发展，人类微生物项目在健康妇女阴道中已发现多种定植的菌群，其中乳杆菌为优势菌群，约占全部微生物数量的75％~95％，可以使糖原无氧呼吸，产生大量乳酸，使阴道内呈酸性环境，从而有利于抑制病菌的繁殖，在维持女性阴道“自净”功能方面发挥着重要的作用。育龄女性阴道中定植的正常微生物菌群与宿主和环境相互制约、相互协调，保持阴道微生态体系的动态平衡，是目前阴道微生态研究的重要内容。 1.2 阴道微生态评价体系 传统上，临床对于阴道微环境的评价主要结合阴道pH值、过氧化氢（H2O2）、白细胞酯酶等指标，具有一定的局限性。近些年建立的阴道微生态临床评价体系，通过描述阴道菌群的密集度、多样性、优势菌、机体炎性反应和原因菌形态学5个方面，结合传统评价指标，可对临床上明确或不明原因的阴道炎症，包括非典型病原体感染，导致的不同程度的阴道微生态失调进行全面评价。新兴的检测技术亦在改变我们对阴道微环境的看法，人们已逐渐将注意力从细菌培养模式转移到基因测序模式，即遗传物质的数据分析，如DNA 指纹图谱、DNA微数列、靶向及全基因组测序等，但其具体临床应用仍需进一步探讨。 目前我国正常阴道微生态评价标准为：阴道菌群的密集度为Ⅱ~Ⅲ级、多样性为Ⅱ~Ⅲ级、优势菌为乳杆菌、阴道pH值为3.8~4.5、乳杆菌功能正常（即H2O2分泌正常）、白细胞酯酶阴性等。当上述任何一项指标异常，即可诊断为阴道微生态失调状态。 1.3 阴道微生态影响因素 阴道微生态不仅受遗传基因、种族等先天性因素的影响，生活环境、状态及行为，如不同生理期、月经、避孕方式、性生活频率、妊娠等，均会影响阴道菌群的构成。女性雌激素可刺激阴道上皮细胞增殖，产生大量糖原，乳杆菌分解糖原生成乳酸和其他有机酸，使阴道pH值下降至3.7~4.5，维持阴道内酸性环境。过氧化氢的产生可抑制厌氧菌和阴道加德纳菌等潜在致病菌的生长，有效避免阴道菌群失调。 2.1 育龄期及妊娠期女性阴道微生态特点 育龄期女性性生活频繁，经期、排卵前期和排卵后期阴道菌群均处于不稳定状态，易发生菌群失衡，导致生殖道感染。女性妊娠期由于生理激素的改变，阴道微生态的构成亦发生改变，如乳杆菌、表皮葡萄球菌、假丝酵母菌、粪肠球菌、丙酸杆菌、棒状杆菌和人型支原体的分离率增加；同时，由于阴道前庭腺体分泌及阴道分泌物增加，外阴处于湿润状态，更利于细菌的生长和繁殖。阴道黏膜充血、水肿和通透性增加，较孕前更容易受损。因此，妊娠期易发生各种阴道感染，尤其是妊娠期细菌性阴道病（BV）发生率逐年上升，复发率高，可导致多种不良妊娠结局。妊娠期假丝酵母菌在阴道内寄居率和症状性阴道炎发生率升高亦与妊娠期高雌激素水平及阴道内高糖原含量相关。 2.2 阴道微生态与不孕症的关系 阴道正常微生态在保持女性生殖健康和抑制其他病原微生物方面起着至关重要的作用，局部环境的波动或暴露于感染源均会在一段时间内改变阴道菌群。由致病微生物引起的女性生殖道微生物群的变化可能从阴道上升至上生殖道，增加生殖道感染的机会。育龄女性不孕症的病因和病理机制较为复杂，目前已知的因素包括内分泌失调、子宫内膜异位症、输卵管堵塞以及心理障碍等，一般认为女性不孕症大多由妇科疾病的不良结局或后遗症所导致。国内学者通过对560例不孕症及560例育龄体检女性相比较发现，62%~71% 的不孕症患者阴道微生态失调，显著高于体检育龄女性的34.76%~42%。BV伴有5年以上不孕病史的患者菌群异常的发生率相对增高，长时间不孕可能与生殖道存在或潜在感染有关，且输卵管因素不孕的患者BV发生率明显高于非输卵管因素不孕患者。由此可见，女性不孕症与阴道微生态失调有一定的相关性。 2.2.1 盆腔炎性疾病（PID） PID首次发作时，女性不孕症发生率即升高至8％~21％，且不孕率与PID发作次数、持续时间及病变程度呈正比。PID患者宫颈黏液性状发生改变，阴道分泌物增多，造成阴道内环境改变，影响精子的穿透与活力，亦可导致不孕。从另一方面来说，约2/3的PID患者存在输卵管炎，但输卵管因素不孕的患者并不都存在临床PID症状。这说明由衣原体、淋病奈瑟菌感染或BV等造成的亚临床PID亦可能损害输卵管功能，影响女性生殖力。 2.2.2 子宫内膜容受性改变 研究证明，健康女性子宫内膜生理环境由多种功能菌群维持，以乳杆菌为主。目前认为，宫腔内菌群由阴道菌群上行定植，因宫腔内环境特殊的生理条件，导致子宫内膜菌群与阴道内菌群有显著差异。子宫内膜微生态改变常见病症为慢性子宫内膜炎，多因阴道细菌上行感染导致炎症反应所致。在不孕患者中，慢性子宫内膜炎发生率明显高于正常育龄女性，且与反复种植失败及复发性流产相关。子宫内膜异位症在育龄女性中发病率约为10%~15%，亦为不孕症主要病因之一，但发病机制尚不明确。近期有研究显示，子宫内膜异位症患者月经血中大肠埃希菌污染率明显高于对照组，月经血及腹腔液中内毒素水平升高可能为诱导子宫内膜异位的潜在因素之一。 2.3 阴道微生态与不良妊娠结局 妊娠期由于体内雌激素水平升高，阴道内糖原增加及堆积，有利于病原体微生物的滋生和繁殖，导致正常情况下阴道微生态发生变化。80%的30周前的早产是由宫内感染引起，多数由阴道病原菌上行感染导致，包括羊水、胎膜（ 绒毛膜、羊膜）和胎盘及胎儿的感染。已证明的是，BV可使阴道微生态紊乱，导致阴道防御功能减弱，诱发流产、早产、胎膜早破、宫内感染等疾病。但是，孕期是否常规行BV筛查仍存在争议，使用抗生素治疗能否预防或改善BV孕妇的不良妊娠结局还需证据支持。 3.1 控制性超促排卵（COH） 在COH过程中，促性腺激素促使多个卵泡同步生长，体内雌激素在较短时间内迅速升高，进而对阴道微生态造成影响。不同的促排方案，其阴道微生态变化亦有不同。有文献报道，在4~6个月的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）降调节后，研究组子宫内膜异位症患者与对照组均出现阴道pH值明显增加。也有文献通过比较30例患者促排前、晚卵泡期阴道菌群组成证明，当血清雌激素快速上升时，54%的患者出现阴道菌群组成改变。国内报道显示，阴道微生态正常的患者在接受COH后，39.9%发生微生态失调，而COH前阴道微生态失调者中，61.5%出现复发。因此，COH的过程中，阴道微生态的变化以及对后期体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的影响值得关注。 3.2 IVF-ET手术操作 在IVF-ET的移植操作中，移植管穿过宫颈达到宫腔，宫颈的菌群及病原体污染移植管并被带入宫腔，会对助孕结局产生影响。胚胎移植管宫颈黏液污染可降低临床妊娠率，且黏液量越多，临床妊娠率越低；同样，宫腔出血导致的移植管血染亦会降低胚胎种植率及临床妊娠率。但目前研究的局限性在于检测方法均为细菌培养，仍需进一步研究其准确性及相关性。 3.3 胚胎持续发育及活产 目前越来越多的证据表明，阴道内病原体的致病作用可能并不局限于下生殖道。已知的病原体，如结核分枝杆菌、沙眼衣原体和淋病奈瑟菌，对辅助生殖技术助孕结局的影响是明确的。BV亦为助孕后早期及晚期流产的高风险因素之一，助孕前常规筛查有助于提高IVF治疗的成功率。保持孕期阴道微生态平衡对预防宫内感染以及预防不良妊娠结局具有一定价值，但仍需更多临床研究来证实。 随着辅助生殖技术的不断发展，如何进一步提升助孕成功率这一问题更加突出。越来越多的学者注意到，即使是染色体完全正常的囊胚，移植后仍有部分患者不能成功获得妊娠。近些年来，阴道微生态逐渐进入不孕症治疗的视野；不仅仅局限于阴道内，子宫内膜微生态、输卵管微生态、盆腔微生态均有可能对育龄女性生育力造成影响。因此，重视生殖道微生态，从另一维度加强维护了辅助生殖技术的安全，为不孕症患者获得良好助孕结局提供了新的思考方向。（参考文献略）
|
|
|
