【原】肝胆新靶点FGFR冉冉升起，喜迎四大新药！

找药宝典 2020-11-17

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肝胆肿瘤一直缺乏选择性的靶向药。近期，随着靶向治疗的进步，多个FGFR抑制剂逐渐展露锋芒，登上国际舞台，为肝胆肿瘤治疗增添高效新方案。小编今天给大家汇总肝胆肿瘤的FGFR靶向治疗进展。

FGFR异常：肝胆肿瘤常见靶点

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成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体——成纤维细胞生长因子受体（FGFRs），在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、血管生成、损伤修复等。近年来，研究发现FGFR参与了某些肿瘤的发生发展。在人体内，FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以生长信号“自给自足”的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成，并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。众多研究结果都支持FGFRs可以作为在肿瘤治疗的新靶点。

①在肝癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。

②在胆道癌中，FGFR信号通路异常的类型以FGFR融合为多见。临床数据显示，胆道癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合。

目前，已有多种药物在临床研发阶段，部分疗效优异。

FGFR靶向药

1. Infigratinib：获得FDA快速通道资格，后线治疗OS超过一年

Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。2020年1月，FDA授予Infigratinib快速通道资格，用于治疗一线进展后的晚期胆管癌患者。该药目前已经开展了全球III期研究，对比化疗一线治疗FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者。

既往的一项研究纳入71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解PR，41例（57.7%）的患者疾病稳定SD。确认的ORR（客观缓解率）为26.9%，DCR（疾病控制率）为83.6%，中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，中位OS（总生存期）为12.5个月。

2.Pemigatinib：亮相2020年EASL大会，后线控制率达82%

今年肝癌峰会（EASL）上公布了FGFR1/2/3选择性抑制剂Pemigatinib的FIGHT202研究数据更新。该研究共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突变（n=20），C是非FGFR突变（n=18），1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治疗（13.5mg qd 用2周歇1周）。

结果显示，A组ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR为82%。B组和C组的ORR为0。相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。

A组的DOR中位数为7.5个月， PFS和OS中位数分别为6.9和21.1个月。相比其他两个队列，生存期得到大幅度延长，意味着FGFR2融合/重排的患者用Pemigatinib治疗效果非常不错。

3. BLU-554：治疗肝癌后线控制率达68%

BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂，由基石药业合作伙伴Blueprint Medicines研发。

I期研究共纳入了77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受疗效评估。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，确认的ORR为16%，包括1例CR。DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。

目前，BLU-554已经在中国开展了2期临床试验。

4. TAS-120：获得FDA授予孤儿药称号，可解决FGFR靶向耐药

TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。我们期待更加成熟的数据。

基于此，FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验。