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患者 61 岁女性，2019年5月出现黄疸以及大便和尿液颜色变化。查体可触及肿大的肝脏。化验血清 CA 19-9 (1400 U/ml)、胆红素 2 mg/dL、ALT 550 U/L、AST 120U/L，提示胆管有部分梗阻。CT发现肝脏多发肿块，符合转移性肝内胆管癌 (iCCA)。组织病理学为腺癌、CK7+、CK20-、HepPAR-、TTF-，符合胆管癌或上消化道原发性肿瘤。患者进行了 ERCP并在胆管（阻塞所在的肝总管）中放置了支架。之后患者接受化疗（吉西他滨 + 顺铂）治疗6个月。患者在开始治疗后 1 年内表现良好，2020 年7月再次出现CA 19-9 水平升高。MRI 扫描显示多个肝脏和骨骼病变，但没有脑转移的迹象。NGS 检测：FGFR2-BICC1 基因融合。患者参加试验并接受 infigratinib 治疗，每天 125 mg，服用 3 周，停药 1 周。患者在六个月的 MRI 扫描中未显示任何疾病进展迹象，表明病情稳定，CA19-9 水平保持在正常范围内。 
安德森癌症中心Milind Javle教授指出，大多数患者被诊断为晚期且不可切除的阶段，无法手术，实际上也无法治愈。几乎 50% 的胆管癌患者，尤其是肝内胆管癌，在FGFR、IDH、HER2、BRAF V600E、MSI等。虽然分子分析应该在所有胆管癌患者中普遍进行并且相对较早，但显然存在挑战。肝外胆管癌或肝门部胆管癌的组织非常少，因此我们不进行活检标本。通常这些是细胞学，所以你没有足够的 DNA 来进行测序。在没有足够组织的患者中，我们现在也有循环肿瘤 DNA 的替代方案，不足是特异性高，但灵敏度低。换句话说，并非所有肿瘤都会脱落足够的 DNA 以在血液中检测到。对于没有可操作突变的患者，一线化疗仍然基于 ABC-02 试验，即吉西他滨和顺铂，反应率为 20% 至 30%，无进展生存期为 6 至 8 个月，总生存期为 11 个月。在二线环境中，ABC-06 试验研究了 FOLFOX [亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂]的使用，这是用于结肠癌的标准化疗，也用于胆管癌，就其有效性而言，它非常适中，反应率为 5%，无进展生存期为 4 个月，总生存期仅为 6 个月。本例患者她接受了一线治疗，吉西他滨和顺铂。但是她经历了疾病进展，并且在治疗几个月后肿瘤停止反应。在这项 infigratinib的关键试验中，入组患者接受了广泛治疗。事实上，只有大约三分之一的人接受过 1 种先前的治疗，其余的人接受过 2 种或更多的治疗。这是一个经过大量预处理的群体。他们接受 infigratinib 治疗，每天 125 毫克，服用 3 周，停药 1 周。该试验的总体反应率为 23%。有趣的是，我们注意到，与接受 2 线或更多线治疗的患者相比，接受较少治疗线的患者有更好的反应率。本试验无进展生存期为7个月，缓解持续时间为5个月，总生存期延长至12个月以上。2021年05月FDA已加速批准Truseltiq（infigratinib），用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。对于胆管癌患者而言，我们现在有 3 种药物获得批准。在FGFR领域，我们有 infigratinib，还有 pemigatinib。对于IDH1突变 R132 的患者，Tibsovo（ivosidenib）是这种情况下的获批药物。。Pemigatinib是第一个被FDA批准用于治疗FGFR融合型胆管癌的药物，效果非常显著。使用 pemigatinib 治疗FGFR2 融合型胆管癌，反应率约为 35%，反应持续时间约为 8 个月，无进展生存期约为 6 个月，总生存期约为 21 个月。还有其他几项激动人心的发展，现在已成为 NCCN 指南的一部分，例如治疗具有BRAF V600E 突变的胆管癌，这种突变见于约 5% 的胆管癌。达拉非尼和曲美替尼是 BRAF 加 MEK 抑制剂的组合，反应率接近 40%，现在已列入 NCCN 指南。安德森癌症中心使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗进行了一项研究，治疗HER2扩增的胆道癌，近期发表在Lancet Oncology 上 ，希望能达到 NCCN 指南的标准。免疫疗法在过去十年中取得了惊人的发展，MSI 胆管癌的高状态仅发生在约 1% 的患者中。对于MSI不高的胆管癌患者，免疫治疗显示出相当温和的信号，反应率约为 5.6%。现在正在进行免疫疗法与其他疗法相结合的研究，一种是吉西他滨和顺铂加或减派姆单抗；另一项使用 durvalumab 联合吉西他滨和顺铂进行，该试验的结果显示接受 durvalumab (Imfinzi) 联合标准化疗(SOC) 的一线治疗的胆道癌患者的总生存期 (OS) 具有统计学意义和临床意义的改善，达到了3 期 TOPAZ-1研究主要终点。同时，该实验组合还实现了该研究的两个关键次要终点：无进展生存期 (PFS) 和总体反应率 (ORR) 的改善，亦有望改变治疗指南。胆管癌之前被认为是一种罕见的癌症，不幸的是，这种疾病的发病率正在上升，这可能是因为肥胖、代谢综合征和糖尿病的流行。此外，还有其他药物滥用的原因，例如酒精性肝炎。相信随着分子科学与药物的发展，将会为胆管癌患者带来更多的治疗选择。
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