一种双药物层单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及制备方法（专利）

一种双药物层单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及制备方法 【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法。所述单硝酸异山梨酯渗透泵控释片包含一个双层片芯，两层均含药物活性成份；一个包裹该片芯的半透膜层及半透膜上的释药孔；一个不影响释药过程的美学防潮薄膜包衣层。其制备方法中采用了双药物层以及单面打孔的方式，以实现药物非线性释放的要求，同时满足泵室内末端释放残留不大于5%的制剂学要求。 【专利说明】一种双药物层单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及制备方法 【技术领域】 [0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种双药物层单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法。 【背景技术】 [0002]单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物，通过使静脉血管扩张以减少静脉内血液回流，亦使全身动脉及主冠状动脉扩张，从而减少心脏负荷及促进供氧或平衡心肌缺氧，临床上主要用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，是迄今为止最理想的硝酸酯类药物。 [0003]单硝酸异山梨酯口服吸收完全,市售普通制剂(速释制剂,immediate release)经口服后，血药浓度迅速达到峰值，通常可达有效作用剂量的四倍，过高的血药浓度可产生较为严重的副作用，如头痛、恶心、呕吐等。同时，普通制剂每天需要两至三次的服用，需要小心地选择服药时间，既要保证在白天尤其是清晨得到足够的体内血药浓度而控制可能的疾病发作，同时还要避免持续的血药浓度产生的硝酸酯类药物的“耐药性”。 [0004]硝酸酯类药物连续或长期应用易出现耐药现象，即连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，从而降低这类药物的临床作用。硝酸酯类药物虽可产生耐药性，但区别于抗生素的耐药性，与使用方法和剂量密切相关。只要不持续性用药或有一个较长时间的用药间歇期，其耐药性可迅速消除，从而恢复其治疗效果。大量的临床试验证明，如果每天采用间歇性处方治疗，即每天存在无药区间(a drug-free intevel)10~12小时，即可避免这种耐药性。对于单硝酸异山梨酯的即释制剂，临床上以及FDA推荐的给药方案是采用不对称时间间隔方式，即服药时间为每天早晨8点和下午3点。然而，临床调查数据显示，能 够遵循医嘱按照上述不对称方式用药的患者微乎其微。 [0005]市售的产品依姆多(Imdur，阿斯利康生产)为单硝酸异山梨酯缓释制剂，服用后药物在O至10小时区间缓慢释放，每日清晨服用一次，白天维持体内相对高的血药浓度，至晚间血药浓度低至50ng/ml及以下，以消除耐药。将夜间作为消除耐药区间是与人体生理需求相一致的，白天心脏负荷较高，晚间则反之。因此，用渗透泵控释技术手段不仅能够解决副作用问题，而且通过好的设计还能够解决患者的依从性问题，对临床疗效有着十分显著的意义。 [0006]依姆多为基质型缓释片，虽然可以达到一定的缓释效果，但由于单硝酸异山梨酯的水溶性，这类制剂容易受体内胃肠蠕动、PH值、食物等因素影响，产生突释、个体间差异较大以及血药浓度较大波动等不利因素。因为基质型缓释片对药物的缓慢释放依赖于基质在水介质中形成的水凝胶屏障以及基质的不断溶蚀，因此会受到释放环境影响，例如由患者的性别、年龄以及体质等因素而产生的胃肠蠕动差异、胃排空差异，食物以及进食状况差异等。而对于单硝酸异山梨酯，每日的药物浓度区间必须十分谨慎，否则因耐药性问题而失去治疗作用。因此，药物释放一旦因环境影响而不确定，对临床不期有的影响可能更大。 [0007]选择渗透泵技术进行单硝酸异山梨酯缓控释制剂开发已成为新的研究热点。利用渗透压原理可制成口服渗透泵制剂，也是一种控释膜包衣制剂，依靠控释膜两侧渗透压差提供释药动力，这种主动的释药动力使药物的释放不依赖于环境PH值以及生理参数的影响，是最先进的口服控释技术之一。从渗透泵制剂结构特征分类，已上市的渗透泵产品包括: 1、单层渗透泵，也被称为初级渗透泵，由单层片芯包控释膜组成，主要用于水溶性药物，近两年已被发展用于难溶药物，可实现恒速释放。上市产品中有洛伐他汀渗透泵片(Altoprev?,美国Andrx公司)、非洛地平渗透泵片(立方立诺?,中国合肥立方制药)。 [0008]2、双层或“推-拉”渗透泵(push-pull osmotic pump)。这类制剂片芯为两层,上层为含药层，下层为不含药的推动层。释药过程中，控释膜内的推动层呈现两种作用:(1)因吸水膨胀而推动含药层药物由释药孔向外恒速释放；(2)避免难溶药物过多残留于泵室内。这是目前上市产品中最多见的一种类型，包括已进口的“拜新同”(硝苯地平控释片)、“瑞易宁”(格列吡嗪控释片)和“可多华”(甲磺酸多沙唑嗪缓释片)等。 [0009]3、药物包覆型渗透泵。是在原渗透泵片核外再用包覆方式负载同种或其他种药物，所包覆药物为常释，无缓释或控释限制。当包覆其他药物时可形成复方制剂，如将吡格列酮包覆于盐酸二甲双胍渗透泵片上的AltoPlus XR? ;而包覆同种药物则可实现起始部分药物的快速释放。  [0010]4、三层或多层渗透泵(push-stick osmotic pump),由美国Alza公司开发,市场可见的产品分别为专注达? (Concerta?)和苘达? (Invega?)。这类渗透泵的片芯被压制成三层，分别为一个不含药推动层及两个药物层以及一个药物包覆层，从而可达到非恒速的梯级释药，释药动力依然来自于推动层高分子聚合物的吸水膨胀。 [0011]渗透泵制剂的一个突出特点是能够恒速稳定的释药，但恒速给药设计并不适于单硝酸异山梨酯，因为经历了夜间的10至12小时的无药(或低浓度)区间，晨起时的药物浓度呈全天最低，需要尽快补充药物而达到清晨抑制心血管疾病的治疗作用。据统计，心血管疾病中70%左右的发病处于清晨时段，因此，先快后慢的释放特性更符合目前的临床给药需求。 [0012]采用如前所述的药物包覆型渗透泵技术，通过渗透泵片上再包覆含药的常释药物层，可弥补常规渗透泵制剂仅能够线性释放的问题。这类技术制备的单硝酸异山梨酯渗透泵制剂的文献或专利已有多篇，如申请号200810146191.7专利提供了一种单片芯的膜控渗透泵+裹覆载药速释制剂；申请号201110064661.7专利提供了一种单片芯缓释+裹覆载药速释的速-控释制剂。然而，这种工艺需要将速释层通过包衣方式负载，多次包衣使工艺变得复杂，更重要的是单硝酸异山梨酯存在升华特性，包衣过程无法控制雾化过程中单硝酸异山梨酯成分损失，载药量的控制成为生产过程中产品质量控制的一个难题。  【发明内容】  [0013]本发明的一个目的在于提供了一种新的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂及其制备方法，其采用了双药物层以及单面打孔的方式，将片芯包半透膜后，选择上层含药层的一侧激光打孔，遇水后，半透膜内外两侧形成渗透压差，使药物从激光释药孔中释放，从而实现药物非线性释放要求，同时满足泵室内末端释放残留不大于5%的制剂学要求，该制剂结构及释药原理如图1所示。优选地，上层含药层的含药量较高，从而实现药物先快后慢的非线性释放要求，以满足给药初期能迅速起效(图2)。 [0014]本发明所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，包含: a、上层含药层，其包含2%~40%单硝酸异山梨酯，20~70%促渗剂、10~60%高分子量聚合物，粘合剂0%_15%; b、下层含药层，其包含2%~40%单硝酸异山梨酯，20~70%促渗剂、10~60%高分子量聚合物，粘合剂0%_15%; C、半透膜层，其包裹片芯，其中片芯包含上层含药层和下层含药层，所述半透膜包含65~99%半透性聚合物、O~35%致孔剂和O~15%增塑剂； d、释药孔，其位于上层含药层半透膜上，能使所述单硝酸异山梨酯得以释放。 [0015]在本发明的一些实施案例中，本发明的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述片芯和半透膜的基本组成为: 【权利要求】 1.一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，包含: a、上层含药层，其包含2%~40%单硝酸异山梨酯，20~70%促渗剂、10~60%高分子量聚合物，粘合剂0%_15%; b、下层含药层，其包含2%~40%单硝酸异山梨酯，20~70%促渗剂、10~60%高分子量聚合物，粘合剂0%_15%; C、半透膜层，其包裹片芯，其中片芯包含上层含药层和下层含药层，所述半透膜包含65~99%半透性聚合物、O~35%致孔剂和O~15%增塑剂； d、释药孔，其位于上层含药层半透膜上，能使所述单硝酸异山梨酯得以释放。 2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，采用溶出度第二法装置测定释放度，以水500mL为释放介质，转速为每分钟50转，其释放度分布如下:1、4与8小时时的释放量应分别为标示量的15%~40%、40%~75%和75%以上。 3.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，所述促渗剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、氯化钠或其混合物。 4.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，所述促渗剂优选乳糖和氯化钠。 5.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，所述上、下层含药层中的高分子聚合物为聚 氧乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。 6.如权利要求5所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，所述上、下层含药层中的高分子聚合物优选分子量10万~700万的聚氧乙烯、分子量3~300万的聚乙烯吡咯烷酮、分子量100万~400万的卡波姆、分子量I万~10万的羟丙甲纤维素、分子量10万~70万的羧甲基纤维素钠中的一种或多种。 7.如权利要求5所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片上层含药层，最优选分子量20万的聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮K90或它们的混合物。 8.如权利要求5所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片下层含药层，最优选分子量500万的聚氧乙烯、K15M羟丙甲纤维素、971PNF卡波姆或它们的混合物。 9.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，上层活性药物量与下层活性药物量的比例为1:1~5:1。 10.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述半透性聚合物为非水溶性纤维素衍生物。 11.如权利要求10所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述非水溶性纤维素衍生物可以是醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素等或其混合物。 12.如权利要求10所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述非水溶性纤维素衍生物优选醋酸纤维素。 13.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述致孔剂可以是甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐、聚乙二醇等或它们的混合物。 14.如权利要求11所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述致孔剂优选聚乙二醇400或聚乙二醇1500或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。 15.如权利要求12所述的制孔剂最优选聚乙二醇1500。 16.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述增塑剂可以是邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、聚乙二醇的一种或多种。 17.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中在所述控释片仅有一个释药孔。 18.如权利要求17所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述释药孔位于上层含药层一侧。 19.如权利要求1或17-18任意一项所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，所述释药孔的孔径为0.2~1.2mm,优选0.3~1.0mm,更优选0.3~0.8mm。 20.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其最外层进一步包裹一层薄膜包衣层。 21.如权利要求20所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，所述薄膜包衣层的材料为胃溶型或肠溶型包衣材料，胃溶型可选自HPMC、PVA、欧巴代系列等，肠溶型选自HPMCP或肠溶型欧巴代系列等。 22.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述粘合剂为水溶性粘合剂。 23.如权利要求22所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其中所述水溶性粘合剂为PVP, HPMC、羟乙基纤维素，优选PVP K30。 24.权利要求1-21任一`项所述的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:取处方量的上层含药层和下层含药层中的原辅料，分别湿法制粒；用双层压片机制成包含上层含药层和下层含药层的片芯；半透膜包衣；单面打孔；可选地，薄膜包衣；即得。 25.如权利要求22所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:①将含上层含药层的处方量的原辅料粉碎后，过筛破团，混合均匀，用水或乙醇为润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒干燥后，经20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；②将下层含药层的处方量的原辅料粉碎后，过筛破团，混合均匀，用水或乙醇为润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒干燥后，经20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；③用双层压片机按处方量压片制成片芯；④溶解半透性聚合物和增塑剂或/和致孔剂，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行包衣；⑤用激光打孔器在包衣片的上层含药层一侧打一个释药孔；可选地，⑥用薄膜包衣材料包衣，即得。 【文档编号】A61K31/34GK103655508SQ201310720399 【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月24日 优先权日:2013年12月24日  【发明者】季俊虬, 高美华, 陈军, 何杰 申请人:合肥立方制药股份有限公司。