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因不同病因所导致的肺组织炎症，发展到一定疾病阶段，均可恶化加重成为重症肺炎（severe pneumonia，SP），引起器官功能障碍甚至危及生命 [1]。 重症肺炎 抗感染之外需关注炎症风暴 重症肺炎可由局部感染快速演变为全身性感染，严重脓毒症，感染性休克，多器官功能障碍综合征。包括HINI甲型流感、重症急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合症（MERS），以及近期流行的新型冠状病毒肺炎（NCP）在内的冠状病毒感染导致的呼吸系统疾病，发展到一定阶段均可演变为重症肺炎。在肺部表现方面以NCP为例，患者胸片显示肺部呈双侧绒毛混浊样，且在肺下野最为明显[2]。 SP的治疗策略可以概括为生命体征的维持，抗感染治疗，免疫调节治疗，全身多器官的支持治疗[3]。其中抗感染治疗是SP治疗的关键，但病死率仍较高，学者们也在不断寻找SP新的发病机制及应对方法。其中，SP的发展与体内瀑布样炎性反应及抗炎反应失代偿相关。通过免疫调节来抑制过度的炎性反应被看做是治疗SP的一个新举措。 持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征 (PICS)——炎症风暴控制不当的结果 研究表明，初始打击后免疫系统预激活，产生全身炎症反应综合征（SIRS）及对抗性的代偿性抗炎反应综合征（CARS）。若病情未得到控制，免疫系统将爆发性激活，触发“炎性因子风暴”，对器官造成严重打击。CARS 与SIRS 相互对抗并逐渐加重的过程，也被称为混合性拮抗反应综合征（MARS）。基于以上的病情演化，PICS（持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征）这一概念应运而生。PICS概念在上述“SIRS-CARS-MARS”免疫模型基础上进一步发展，机体促炎反应对抗炎反应的优势逐步逆转，最终形成持续低水平炎症和严重免疫抑制[4]。 克制使用糖皮质激素 抗炎的同时易造成免疫抑制 糖皮质激素进入细胞，与细胞内糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合，后者通过与DNA反应元件直接结合促进或抑制靶基因的转录，从而调控炎症相关基因表达[5]。也就是说，糖皮质激素通过在基因表达的层面进行干预来抑制炎症反应。 这使得糖皮质激素有显著抗炎作用的同时也会造成免疫抑制，导致其在临床上的使用受到了一定的限制。 针对当今现阶段新型冠状病毒治疗，2月16日环球时报记者对复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰进行了专访。采访中胡必杰提到，激素有可能延长排毒期。 据悉，早期曾对部分患者使用糖皮质激素，尽管是小剂量、短时期使用，但现在也尽量不用。临床上发现，有些不用激素的病人，排毒期更短；用激素后，可能延长排毒时间。 新冠肺炎不同于以前的病毒性肺炎。用了激素后，肺部影像变化不明显。胡必杰说，要尽可能克制使用糖皮质激素的欲望，这也是这段时间摸索和总结得出的结论。 同样，值得警惕的是，2003年SARS非典疫情发生之时，在全无经验的情况下，糖皮质激素被大量用于非典紧急治疗。诸多患者病愈后出现股骨头坏死，以及肺部功能障碍，而且由于糖皮质激素抑制了人体自身的免疫清除作用，在感染SARS后长达三周的服药人群中仍存在这种病毒。 细数抑制炎症风暴药物 是救治重症肺炎的重要选择 那么在糖皮质激素类药物以外，有没有其他的药物可供选择呢？ 有学者认为，他汀类药物可以抑制TNF、IL-1、IL-6的生成，因此他汀类药物在重症肺炎治疗中的免疫调节作用成为了研究热点。 大环内酯类药物不仅有杀菌作用，而且具有免疫调节效果。有研究显示，使用小于抗菌剂量的大环内酯类药物以减少细胞因子和趋化因子的生成，降低细胞浸润和黏液的分泌。 由于中药清热解毒、祛风除湿、扶正固本等作用与现代医学的抗炎、免疫观念密切相关，因此从中药中寻找抗炎免疫活性成分已成为当前抗炎免疫研究的热点[6]。 此外，乌司他丁作为一种内源性的水解酶抑制剂和炎性反应调节物质，具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，清除氧自由基和减轻炎症反应的作用，临床上应用于重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症（ARDS），脓毒症治疗和休克的抢救。 与糖皮质激素在基因表达层面干预的抗炎机制不同，乌司他丁其结构中特有的O-硫酸软骨素糖链能够在分子和细胞层面发挥不同的作用。其一方面可以与细胞外Ca2 结合，抑制Ca2 内流，从而减少TNF-a/IL-1ß产生；另一方面该链能够稳定细胞膜，抑制TNF-a/IL-1ß释放，阻断炎症级联反应，同时还可以稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，减少其对细胞的损害。促使人体的炎症和抗炎反应平衡，中断炎症反应的恶性循环引发的“细胞因子风暴”，保护机体脏器的功能[7]。 研究表明，大剂量乌司他丁的抗炎效果与激素相当[8]，但乌司他丁不会抑制免疫功能，也不会引起股骨头坏死等后遗症，且乌司他丁的抗炎功效具有剂量依赖性。高剂量使用明显要好于常规推荐的剂量。乌司他丁耐受性研究显示，使用达到800万单位的单次剂量，依然没有出现严重不良事件，显示出了乌司他丁具有良好的安全性和耐受性。  抑制炎症风暴的使用时机： 越早应用，效果越好 在治疗包括重症肺炎在内的危重症疾病时，避免SIRS与CARS在相互对抗的过程中向PICS转变，控制炎症风暴，保护器官功能等手段是关键，因此药物的使用时机非常重要。考虑到在炎症早期，炎症因子的产生对器官功能的影响还不明显，此时应当果断用药控制炎症反应，阻断炎症风暴的产生。包括《中国急性胰腺炎诊治指南（2013，上海）》、《2013中国急诊急性胰腺炎临实践指南》、《中国急性胰腺炎多学科(MDT)诊治共识意见（草案）》、《浙江省重症急性胰腺炎诊治专家共识》、《急性循环衰竭中国急诊临床实践专家共识》、《中国急诊感染性休克临床实践指南》在内的指南共识均推荐在炎症反应的早期足量应用乌司他丁，减少促炎介质释放，提高抑炎介质水平，阻断炎症瀑布样级联反应。 在此次新冠肺炎疫情期间，乌司他丁被列入《湖南省重型、危重型新型冠状病毒感染的肺炎治疗方案》，推荐静脉注射乌司他丁抑制炎症反应。同时，四川省直社员谭正怀，北美华人医师联盟，支援湖北抗击新冠肺炎的遵义医科大学傅小云主任均在公开采访中谈及应用乌司他丁作为此次新冠治疗的治疗或推荐用药。 综上所述，糖皮质激素虽然具有明确的抗炎作用，但在临床上用于治疗重症肺炎时的剂量选择要更加谨慎，需要权衡最佳风险/获益比。此外，目前有很多其他药物可供尝试，如乌司他丁和一些中成药物等。 [1] 中国医师协会急诊医师分会. 中国急诊重症肺炎临床实践专家共识[J]. 中国急救医学，2016年2月第36卷第2期：97-107. [2] Zhu N，et al．A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China，2019. N Engl J Med. 2020 Jan 24. [3] Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al．Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock．2012．Crit Care Med，2013，41：580-637. [4] Mira JC，Brakenridge SC，Moldawer LL，et al. Persistent inflammation，immunosuppression and catabolism syndrome [J]. Crit Care Clin，2017，33 (2): 245-258. [5] Peter J. Barnes. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010; 120 (2-3): 76-85. [6] 汤铭阁，葛志军，陆俊杰. 重症肺炎治疗进展[J]. 河北医药，2016年4月第38卷第8期. [7] 夏文芳，李冰玉，林维山，等. 脓毒症的治疗进展[J]. 医学综述， 2019，25(11):2169-2173. [8] 付清. 乌司他丁和糖皮质激素对脓毒症大鼠抗炎作用的比较[D]. 河北:河北医科大学，2012. |
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