「综述」糖皮质激素在重症肺炎治疗中的应用进展

来源：国际呼吸杂志2020年第21期

作者：孟贝贝 刘学花

天津市南开大学人民医院普通内科 300121

通信作者：刘学花

Email：[e-mail]

摘要

重症肺炎病死率高，其治疗仍是目前的重点问题之一。糖皮质激素通过抑制炎性介质、细胞因子释放及调节机体免疫等来发挥其抗炎作用。糖皮质激素用于重症肺炎的辅助治疗已发展多年，但多数情况下，仍是经验性给药。目前国内外有关糖皮质激素在重症肺炎治疗中的应用尚有争议。因此，本文对糖皮质激素在重症肺炎中的抗炎机制和治疗应用进展作一综述。

肺炎作为呼吸系统最常见的一种感染性疾病，未经合理治疗的肺炎依照其感染的严重程度，可从自限性疾病发展至重症肺炎，甚至演变成全身性感染、感染性休克、多器官功能衰竭，严重者死亡率可高达50%[1]。尽管相继有各种高效广谱抗菌药物和机械通气等生命支持技术的出现，但重症肺炎的病死率并未明显下降。因此，重症肺炎的治疗仍是目前全球面临的重点问题之一。各种炎症介质之间的平衡是肺部感染预后的关键，糖皮质激素通过抑制炎性介质、细胞因子释放及调节机体免疫等来发挥其抗炎作用[2]。糖皮质激素用于重症肺炎的辅助治疗已发展多年，多数情况下，都是经验性给药。目前国内外有关糖皮质激素在重症肺炎治疗中的应用尚有争议。因此，本文就糖皮质激素在重症肺炎中的应用价值、对患者预后的影响以及糖皮质激素的相关抗炎机制作一综述。

1 糖皮质激素的抗炎机制

糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用主要有以下2种机制：基因组学机制和非基因组学机制。前者是指糖皮质激素进入细胞内与其受体相结合后，直接与DNA结合(反式激活)，从而使转录因子失活(反式抑制)[3]。首先，配体激活的糖皮质激素受体a作为同二聚体与靶基因中的糖皮质激素反应原件结合并诱导DNA编码的转录，即为反式激活。其次，串扰机制是一种基因表达调控机制，其中连接的糖皮质激素受体s上调或下调炎症转录因子蛋白，被称为反式抑制，从而影响相关炎症转录因子的表达[4]。而非基因组学机制涉及到膜相关的糖皮质激素信号传导受体和第二信使，这种作用机制不会直接影响基因的表达，也不会被基因转录抑制剂减弱。糖皮质激素与膜相关受体结合刺激磷脂酰肌醇-3′激酶和Akt激酶，导致内皮一氧化氮合酶活化，产生的一氧化氮具有舒张血管和炎症细胞聚集的作用。促炎症转录因子核因子κB的过度产生和抗炎转录因子糖皮质激素受体抑制作用减弱，是肺和肺外器官功能障碍的主要机制[5]。

2 糖皮质激素在重症肺炎中的作用

2.1 细胞因子在重症肺炎中的表达

当病原体突破机体防御屏障侵入肺部发生感染时，中性粒细胞自血管溢出、隔离病原体，此反应受细胞因子网络的严密调控[6]。免疫应答过程中，细胞因子在细胞间信号传递中起着重要作用。肺部的炎症反应主要取决于促炎介质和细胞因子反应复合物的表达。肺炎的严重程度与细胞因子的过度表达密切相关。一项队列研究发现有82%的社区获得性肺炎患者细胞因子水平升高，而细胞因子浓度在刚发病时最高，最初几天迅速衰减，但在整个第1周仍在升高。促炎因子IL-6和抗炎因子IL-10水平在死亡前显著升高[7]。促炎因子与抗炎因子之间的平衡是肺部感染预后的关键，一旦失衡有可能会增加脓毒症、ARDS甚至多器官功能障碍的发生率和死亡率[8]。

Montón等[9]的研究表明，接受糖皮质激素治疗的患者血清和支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β、IL-6和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的浓度显著降低。最近有些研究显示克拉霉素和地塞米松联合应用可显著抑制IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白-1a、单核细胞趋化蛋白-1、角质形成细胞源性趋化因子和干扰素-γ的产生[10]。

2.2 重症肺炎与危重病相关皮质类固醇功能不全(critical illness related corticosteroid insufficiency，CIRCI)

尽管糖皮质激素有很好的抗炎作用，由于其有以下2个缺点而在治疗时常受到限制。首先，长期应用糖皮质激素通常伴有严重的不良反应，如糖尿病、感染、骨质疏松、高血压等[11]。糖皮质激素抵抗的发生也限制了许多基于糖皮质激素的治疗。其次，在正常情况下机体通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)调节糖皮质激素的分泌，HPA轴的抑制和肾上腺功能衰竭可能会导致重症患者糖皮质激素活性不足，从而下调炎症反应。当细胞因子等炎性介质作用于HPA轴时，引起HPA轴功能紊乱，血清皮质醇水平升高，降低组织对皮质醇的敏感性，从而引发CIRCI。很少有研究探讨肾上腺功能和肺炎严重程度间的关系。据报道，血清皮质醇浓度升高与社区获得性肺炎的严重程度和死亡率有关[12]。正如Annane等[13]所述，若患者血清皮质醇基线水平≤100 μg/L或促肾上腺皮质激素刺激后血清皮质醇水平升高≤90 μg/L，则患者被归类为CIRCI。Salluh等[14]的meta分析结果显示48%的患者存在CIRCI，在重症肺炎急性期应用糖皮质激素可控制炎症的进展，降低治疗的失败率，改善患者预后。

ARDS患者预后不良常与激活的糖皮质激素受体单体不能抑制炎性细胞因子的转录有关，同时，外周血产生的TNF-α、IL-1β及IL-6可以单独或协同地刺激HPA轴水平，从而间接抑制免疫应答反应[15]。糖皮质激素相关受体亲和力的改变在重度脓毒症和休克中也得到了证实[16]。

2.3 糖皮质激素在重症肺炎中的应用进展

在过去的50年里，有关糖皮质激素的应用一直是争论的焦点。自1956年Wagner等[17]首次报道糖皮质激素用于肺炎链球菌肺炎的辅助治疗，获得一定效果后，许多学者相继探讨了糖皮质激素在肺炎中的应用价值。在20年前，高剂量应用糖皮质激素被普遍接受。1995年，一项荟萃分析[18]发现高剂量糖皮质激素对脓毒症和脓毒症休克并没有益处。如前所述，20世纪90年代初期发表的研究对于使用大剂量的糖皮质激素印象深刻，甲强龙(30 mg/kg)或地塞米松(3～6 mg/kg)分为2 d或单次给药。此后，现有的研究表明长期大量应用不仅增加了消化道出血、血糖升高、二重感染、骨质疏松等不良反应的发生率，还显著增加了脓毒症患者的死亡率[1]。随后几年，另一项荟萃分析[19]发现小剂量长疗程应用糖皮质激素是有益的。如今，推荐糖皮质激素在感染性休克中的应用剂量为氢化可的松200～300 mg/d[20]。随着低剂量的糖皮质激素在脓毒症和脓毒症休克患者中的应用得到肯定，随后一批学者也展开了关于低剂量的糖皮质激素在重症肺炎中的相关研究和探索，其中被证实[1]的潜在益处包括改善生存率，减少器官衰竭数量、ICU的停留时间以及机械通气的使用。然而，有关糖皮质激素在重症社区获得性肺炎中的最佳治疗剂量和维持时间尚不明确，这也正是一些学者对于治疗剂量和持续时间进行亚组分析的原因。在Jiang等[21]的荟萃分析中，他们将0～5 d、6～9 d、≤86 mg/d的强的松和>86 mg/d的强的松分别定义为短时间、长时间、小剂量和大剂量；根据固定-效应模型计算显示，小剂量给药比大剂量给药更能有效地降低重症社区获得性肺炎患者的死亡率。

Confalonieri等[22]的一项随机、双盲、对照试验结果显示，糖皮质激素组以200 mg的氢化可的松为首次剂量，再以10 mg/h持续输注7 d，与对照组相比，糖皮质激素组的住院时间、机械通气时间以及病死率明显降低。Mikami等[23]的研究发现低剂量的氢化泼尼松(40 mg/d，3 d)在治疗中重度社区获得性肺炎中可以有效地缓解临床症状，提早使患者生命体征趋于平稳，缩短抗生素的治疗时间。Torres等[24]的研究结果显示，在患有重症社区获得性肺炎且初始炎症反应较高的患者中，与对照组相比，试验组以1.5 mg/kg每12小时静脉注射甲强龙可以降低治疗的失败率。而Snijders等[11]的研究显示，在联合应用抗生素的前提下，40 mg泼尼松龙持续应用7 d与对照组相比，临床结果并没有明显差异，CRP水平没有下降，或者发热快速减弱，甚至导致晚期衰竭。同时患者反复出现高血糖(2.3%比0.9%)，及反复感染(2.1%比1.9%)。与其他研究相比，这些不良反应的发生率升高的原因可能与抗生素和糖皮质激素的耐药性有关。最近，Jiang等[21]对2018年1月之前的10项随机对照试验进行荟萃分析发现，糖皮质激素辅助治疗重症社区获得性肺炎效果良好，与对照组相比，降低了全因死亡率、给药后第8天CRP水平、感染性休克的发生率以及机械通气的概率，且并没有增加相关不良事件的风险；同时建议将低剂量(85 mg/d)、长疗程(>5 d)糖皮质激素治疗作为预防重症社区获得性肺炎的首选方案；至于糖皮质激素的应用疗程，Horita等[25]的研究结果显示，长疗程与短疗程之间没有明显差异；而这篇荟萃分析结果显示接受激素长疗程(>5 d)治疗的患者在死亡率方面明显低于短疗程(<5 d)治疗的患者，但与此同时也要关注激素带来的相关并发症。

有关糖皮质激素在细菌性肺炎中应用的研究表明，糖皮质激素可以迅速改善患者的临床症状；但在死亡率方面并没有显著影响[2]。一项荟萃分析结果表明，与对照组相比，糖皮质激素在感染肺孢子菌肺炎的艾滋病患者中的应用可以显著降低患者的病死率[26]。与其他几项研究结论不同，最近，Sun等[27]对中国13项随机对照试验，包括1 049例重症支原体肺炎的患儿进行了荟萃分析，发现与小剂量甲强龙组相比，大剂量甲强龙组在治疗重症支原体肺炎中是有效的，且不增加不良反应的发生率。一项回顾性研究[28]结果显示，低剂量的糖皮质激素可以降低重症肺炎合并休克患者的病死率，对于重症肺炎无休克患者的病死率并无明显影响。然而，在王芳和高占成[29]的综述中提到，激素在H1N1、SARS、H5N1等感染的病毒性肺炎辅助治疗中，效果并不确定，不仅没能使得患者受益，反而增加了患者交叉感染和真菌感染的风险，并不能改善患者的病死率。一项对严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)患者进行的队列研究显示，使用大剂量的甲强龙冲击治疗可以改善SARS患者的临床症状；在另外一项研究中发现，20例SARS患者经糖皮质激素治疗5～8 d后，某些细胞因子水平开始逐渐减少。然而，一项回顾性研究表明，甲强龙的冲击剂量疗法是30 d死亡率增加的相关危险因素。目前，有关糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎治疗中的效果尚不明确，仍有待于后续进一步研究证实[30]。受不同种群、肺炎的类型以及严重程度、年龄、研究的样本量等多因素的影响，糖皮质激素对重症肺炎的治疗效果也不尽相同。目前，临床上尚无糖皮质激素在重症肺炎治疗方面的相关指南。

长期应用糖皮质激素可下调机体的糖皮质激素受体水平，其应用疗程及减停方案也一直备受关注。糖皮质激素治疗的持续时间可在3～14 d，然后逐渐减量。Meijvis等[31]的研究中，糖皮质激素持续输注3 d，每天1次；Yildiz等[32]的研究糖皮质激素的疗程为7 d；在Confalonieri等[22]的研究中，糖皮质激素的治疗时间近11.4 d。然而，Salluh等[33]的研究结果表明，连续7 d应用激素并未见明显临床效果，且有炎症反弹迹象。Fernández-Serrano等[34]的研究中应用低中剂量的糖皮质激素，持续治疗9 d并逐渐减停方案获得良好的临床效果。也有一些研究[35]中突然停用短效的糖皮质激素，并未采取逐渐减停的方案，患者期间也并未出现严重不良反应。徐永红等[36]在研究糖皮质激素在重症肺炎中的炎症调节作用中发现，对比糖皮质激素组与对照组在治疗后第8天与第6天机体的CRP、补体C3及内源性皮质醇水平并无明显差异，说明糖皮质激素连用5 d可能比连用7 d更合理，而且，短疗程应用可以减少相关不良反应。但由于该研究样本量小，激素的最佳使用疗程尚有待进一步研究。

有关糖皮质激素在重症肺炎中的最佳应用时机，国内外相关指南均无明确报道。在肺炎早期感染尚未得到有效控制时，应用糖皮质激素有可能对机体造成免疫抑制，阻碍病原体的清除，加重机体感染，增加病死率。Han等[37]的研究发现，在pH1N1感染早期使用糖皮质激素增加了患危重病和死亡的风险。国内有学者对浙江省内45家医院ICU医师关于糖皮质激素在重症社区获得性肺炎中的使用情况进行调查发现，多数医师选择在疾病开始24 h内应用糖皮质激素[38]。

3 糖皮质激素对重症肺炎患者预后的影响

重症肺炎的病死率极高，糖皮质激素作为重症肺炎的辅助治疗用药一直备受关注，有关其对患者预后的影响也一直存在争议。在疗效方面，脓毒症性休克风险的降低，伴随着第8天CRP水平的急剧下降以及机械通气的需求，这似乎可以为降低死亡风险提供一定的解释；重症社区获得性肺炎患者的炎性反应是一种平衡炎性介质的过程，一旦这种平衡被破坏，各种炎症细胞过度释放炎性介质刺激单核细胞释放和炎性递质形成炎性瀑布，进而产生局部和全身性的炎症反应；因此，像CRP、降钙素原、IL-6/8/10、各种细胞因子、TNF等这些炎性标志物的测量可以用于预测疾病的炎症程度及预后[21]。2015年发表在JAMA上的一篇随机对照研究结果显示，与安慰剂组相比，甲强龙组治疗重症社区获得性肺炎的失败率更低，但2组住院期间的死亡率并无明显差异[24]。而Meijvis等[31]的研究结果发现，与安慰剂组相比，地塞米松可以减少社区获得性肺炎患者的住院时间。Jiang等[21]的荟萃分析显示，糖皮质激素在辅助治疗重症肺炎中可以降低全因死亡率、感染性休克的发生率以及CRP水平，通过减少肺损伤以及改善氧合降低机械通气的发生率。Huang等[39]以及Bi等[40]2项荟萃分析结果也显示糖皮质激素可以降低重症肺炎患者死亡率，缩短ICU的住院时间，减少了患者机械通气的需求量；其中，Huang等[39]还发现，在亚组分析中，药物类型改变了类固醇激素对死亡率的影响，氢化泼尼松和甲强龙可降低总死亡率，而氢化可的松却不能降低总死亡率。也有研究表明[38]，同其他类型的糖皮质激素相比，甲泼尼龙在肺泡上皮有较高的浓度，其在体内的分布容积更广，停留时间更长；除此之外，甲泼尼龙停用后反跳现象少于氢化可的松，在降低IL-6及CRP水平方面也更有优势。对于选择哪一种糖皮质激素更具有优势尚有待于进一步研究。Wu等[41]的荟萃分析结果也证实了在重症社区获得性肺炎治疗中，糖皮质激素在降低死亡率、缩短住院时间、降低CRP水平方面也有一定的益处。有一些学者[1]证实了糖皮质激素在SARS中可以缓解患者的症状，缩短ICU的停留时间，改善机械通气和死亡率；也有一些学者研究结果表明，糖皮质激素在一些流感病毒的辅助治疗中，如H1N1和H5N1等，并没有明显改善患者症状及病死率等，甚至增加了病死率。

与糖皮质激素相关的不良事件主要包括血糖升高、消化道出血、感染、心血管不良事件、骨质疏松等多种不良反应[42]。Huang等[39]的荟萃分析显示，与对照组相比，糖皮质激素治疗组并没有明显增加高血糖、消化道出血以及心血管不良事件的发生率。同期，Jiang等[21]的荟萃分析结果也显示，在上消化道出血、感染以及高血糖的发生率方面，2组并未见明显差异。

4 总结

综上，重症肺炎的病死率高，预后差，仍是目前临床面临的难点问题。糖皮质激素是重要的炎症生理抑制剂，在调节炎症反应中发挥重要作用。糖皮质激素在一定程度上可以改善重症肺炎患者的临床症状，改善氧合，降低机械通气需求比例，缩短住院时间，改善患者预后，从而降低病死率，但这一结论尚有争议，仍有待于后续进一步证实。有关糖皮质激素在重症肺炎中的应用时机、最佳剂量、药物类型、最佳疗程以及是否需要减停等尚无明确定论，仍需后续进行大样本的临床研究观察证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略