编者按 感染同样的病毒，不同人却有不同病法，这和免疫力有关。新冠肺炎的治愈病例对全国人强调着免疫力的重要性，殊不知增强免疫很可能是伪命题。 本文从免疫功能、免疫影响因素、提振免疫的建议等方面进行系统介绍，希望给读者朋友更新认识：免疫系统是张网，削弱或增强都将带来疾病，我们应追求平衡与稳定。 人类日常暴露于上百亿病毒微粒中，它们或漂浮于空气，或散落在物品表面，但我们却不会时刻生病，一方面我们的皮肤、粘膜分泌液具有物理隔离、化学杀菌的作用；另一方面，即使病原体入侵，人类强大免疫系统也能将其识别、战胜。 免疫系统由两部分组成：病毒入侵初期，发挥抑制其扩散作用的固有免疫系统（由几种具有吞噬病毒功能的细胞组成），和感染3-5天后唤醒的适应性免疫系统（强力杀毒，战无不胜）。 一、免疫系统杀毒的过程当健康细胞感染病毒后，病毒遗传物质复制的中间体（如 新冠病毒的双链RNA中间体）会激活宿主胞内防御，诱导宿主合成干扰素。干扰素一方面抑制病毒增殖，另一方面对周围细胞、免疫系统释放警戒信号。 1、感染后3-5天，固有免疫为主 机体察觉感染后的几天，适应性免疫还未反应过来，全靠固有免疫“撑着”，具体步骤如下。 被病毒感染的细胞表面将表达受感染信号，这使其被巡逻的自然杀伤细胞（NK）细胞觉察，随后被NK细胞诱导凋亡。 和NK细胞一样努力清除病毒的还有巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞3位。前2者负责吃掉细胞之间的病毒颗粒，并将病毒碎片展示于自己表面；中性粒细胞则是“自杀式袭击”，吃掉病毒后自己也死亡，变成我们所说的“脓液”。  图-几种吞噬细胞“吃掉”病毒 以上几种免疫细胞在机体染病的3-5天内负责抑制病毒扩散。巨噬细胞、树突状细胞展示病毒碎片（形成MHC-抗原复合物）的过程被称为“抗原提呈”，这两种细胞也叫抗原提呈细胞（APC）。固有免疫不仅具备一定抗毒效应，还给适应性免疫创造了时间。 2、抗感染后期，固有免疫+适应性免疫 适应性免疫的主角为T淋巴细胞和B淋巴细胞，它们平时居住在淋巴结中。各种APC细胞携带着抗原，向T细胞所在的淋巴部位迁移，随后与T细胞结合，促使T细胞活化。活化后的T细胞迅速克隆增殖，分化为辅助T细胞（Th）、调节T细胞（Treg）和杀伤T细胞（Tc），它们共同引导了杀病毒效应。 a) Th细胞激活B淋巴细胞，促使其克隆增殖，并大量释放抗体（可达2000个抗体/秒，持续几天）；抗体将细胞间游离的病毒颗粒严密包裹，直接中和其毒性。 b) Tc细胞无法攻击游离病毒，而是攻击被病毒感染的细胞，它通过自身表面受体（TCR）识别染病细胞，贴身释放穿孔素、颗粒酶，破碎细胞结构、遗传物质，除了染病细胞，癌细胞也是其杀伤对象。 c) 病情得到控制后，大多参与战斗的T细胞、B细胞通过Fas-FasL途径发生凋亡，存活下来的成为对病毒有记忆的记忆淋巴细胞，相同病毒再入侵时，它们立即活化增殖，快速应答。 d) Treg细胞是免疫反应的清扫员，负责在病情好转后抑制免疫效应，防止其过度放大损伤人体自身，在保持免疫力平衡方面有重要作用~ 适应性免疫应答可小结如下图：  二、影响免疫力的因素不难看出，免疫细胞们的行动互相协调，时机也有交叉，如此复杂的免疫网络自然离不开复杂的调控机制，目前已知先天、后天诸多因素皆影响免疫应答。 1、遗传 不同种族人群对于相同病原体易感性，以及发生免疫紊乱的概率不同，这无所谓“优劣”，而主要与数万年前人类祖先的迁徙有关。  据考古，人类祖先在8~12万年前由非洲大陆来到中国，约4~6万年前从非洲迁到欧洲[1]，在适应全新大陆的过程中，这些迁徙后代的免疫系统发生了进化。例如蒙特利尔大学的研究发现，非裔美国人巨噬细胞的杀菌速度是欧洲人的三倍，二者12000个基因中，有30%在被细菌感染前就已经不一样，在免疫应答过程中，其变化方向、程度更是相去甚远。[2] 同一种族的个体间免疫功能也不尽相同。一项大规模研究发现，对于同种甲型流感病毒，有人感染后无症状，有人症状严重，两类人在免疫应答过程中基因表达模式大不相同(见下图)，说明人与人之间免疫系统的“工作习惯”有差异。  图-ASX（无症状）和SX（有症状）患者病程中不同基因表达；“红色=上调，蓝色=下调” 2、年龄 除了基因，年龄也是非常重要的影响因素。 人类出生时由于母乳携带抗体，具备一定抗感染能力，断奶后免疫力显著下降；随着接触病原体种类增多，人在成年后免疫力达到顶峰；免疫力平台期持续到老年，将由于免疫系统衰老而迅速下滑......规律大致如下图所示。  图-不同年龄免疫应答强度变化规律[3] 老年人免疫力低下的原因包括：生长激素分泌降低、胸腺萎缩、性腺萎缩、干细胞衰老等，这些因素本都对免疫细胞生成、增殖、活化有正向作用，它们随着年龄衰退共同导致了老人免疫力大幅降低。 3、压力 你认为身体哪部分在处理你的压力？ 答案是免疫系统。 免疫系统本用于对抗感染、监视癌变与衰老，但在应激状态下，皮质醇、去甲肾上腺素、肾上腺素等激素活化免疫细胞表面的激素受体，动员、运输免疫细胞，使其做好反应准备[4]。长期的、往复的压力刺激，对精确昂贵的免疫系统是种消耗，例如我们在慢性炎症文章提到的睡眠剥夺现象，会反复刺激免疫应答，最终导致自身免疫病风险增加。  此外，负面情绪对免疫也有害无益。人类研究发现，抑郁患者总体白细胞增多，NK细胞轻度降低，T细胞减少，且二者功能下降；中性粒细胞增多，但吞噬功能下降。丧偶者T细胞反应力降低，T、B淋巴细胞增殖受抑制（尤其刚丧偶2月），NK细胞杀伤力降低，且象征压力的血浆皮质醇激素浓度增高。 （三）辟谣：“增强免疫力”的骗局说完了影响免疫力的主要因素，接下来我们聊聊哲学：如何为一个并不存在的现象——“增强免疫力”提供建议？ 我们决定先辟谣，再分类讨论。 对健康人而言，不存在增强整体免疫力的方法。 免疫系统有复杂的平衡，不足或过度都会导致疾病，正常情况下我们的免疫本来就是稳定、平衡的，不需要也不建议“揠苗助长”。 什么时候我们能拥有很高、很强的免疫应答？答案是患病的时候。当免疫系统识别抗原、调节平衡机制出错时，免疫应答可能很高，但个体也将患自身免疫病。例如固有免疫过度，将使人流涕、发热、嗜睡和沮丧，降低工作效率。适应性免疫“滥用职权”，将无害物质（花粉、螨虫等各种）识别为病原体，将造成皮肤过敏；这种“过敏”发生于气道将引发哮喘。胸腺是维持年轻免疫的要素，大家都想“保持”它，但胸腺异常增生会导致重症肌无力等自身免疫病，治疗时甚至得丢车保帅，切除胸腺！ 除了反复发作的过敏、 哮喘和慢性自身免疫病，急性的过度免疫也危害生命健康！患新冠肺炎、甲型流感的重症患者，常出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）甚至死亡，就是因为机体过度放大了免疫应答（我们开头介绍过，免疫细胞、因子具有互相协调增强效应），大量激活的免疫细胞、细胞因子涌入肺部，导致肺部（尤其是内皮细胞）炎症、积液，从而呼吸困难。对于这种细胞因子风暴重症患者，阻断内皮细胞免疫受体的药物可能比抗病毒药更有效[5]！  图-正常肺（左）和ARDS患者肺（右） “过度免疫”如此恐怖，你还想提高它吗？ 现在再来想想市面各种号称“提高全人群免疫力”的食品、补充剂，它们真有这种魄力吗？可能提高咱的免疫应答吗？不存在的，多半是虚假宣传！  有的商家会罗列产品的强化免疫的研究证据，但这些证据无非是： ①动物实验，在人体不具备指导意义。实验动物为清洁饲养，没有复杂的病原体环境[6]，与人类大相径庭。②在患病或免疫缺陷（包括严重营养不足的老人）人群小规模试验，改善了一些免疫指标，对健康人（尤其是青中年）意义不大。  图-实验室小鼠比人“干净”多了(Jackson Lab) 我们要明白，每个人的免疫都有一条基线，当你生活不健康、免疫系统衰老、患某些疾病时，免疫功能可能低于该基线，这时用一些措施（生活、药物）将其矫正是对的；但若你是健康人，没有任何办法（除了患自身免疫病）能将你的免疫功能提至基线以上。  图-【小结】免疫不足、过度免疫对机体的害处 总之，在个人年龄、遗传背景决定下，通过改善生活方式，尽可能让免疫系统稳定工作，就是最好的保健，接下来我们将对不同人群维持免疫系统稳定提供建议。 （四）对所有人：维持免疫运作的生活建议普通人只要倡导良好生活习惯，免疫系统就会稳定工作。 1、饮食 从饥荒国家传染病发生率更高我们得知，膳食营养对于维持免疫平衡有重要意义。挑食、少食、吸收代谢差的人，常因微量元素和蛋白质缺乏而免疫力低下。 以下列出了维持免疫必须的元素[7]：  缺乏这些物质的人群免疫力可能偏低，当将其增补至正常水平时，大多就能恢复如常；而对于不缺乏它们的人而言，服用不见得有增益。 2、运动 除了基本的饮食营养，运动量也对免疫功能有影响。人类祖先每日打猎、采集，为此进化出与之匹配的免疫系统，现在，久坐+暴食似乎让我们忘了“运动是免疫运转的必要条件”。 科学家建议，我们每周应进行150分钟以上的中等强度运动（疾走、游泳等）；高强度的持续运动可能损伤淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞的功能，使免疫系统钝化。 3、戒烟 香烟是免疫系统的一大杀手，虽然烟民并不能听进去，但不抽烟的朋友至此应感庆幸。 香烟不仅破坏呼吸道粘膜（导致更易感染），还抑制机体对病原体的免疫应答，干扰免疫识别、造成自身免疫疾病。烟草中有7000余种化学物质，它们对巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞有复杂影响（如图）[8]，美国疾控中心（CDC）曾写到：香烟可能让你的免疫力在抗病毒时变弱，在攻击自身时变强。 4、解压 就像我们在影响免疫应答的因素中提到，睡眠规律充足，心情保持畅快，有助于免疫系统尽可能达到最佳工作状态。 （五）免疫退化的老人：基本维持+针对进补免疫衰老（immunosenescence）是机体老化的特征之一，也是每个老人面临的问题。 总体而言，老人适应性免疫明显降低，固有免疫变化较小，综合结果为免疫防御、免疫监视、免疫平衡受损，容易感染病毒/细菌/寄生虫，容易发生肿瘤和自身免疫病，接种疫苗后效果也打折扣。 表-老年人免疫系统退化的特征 免疫衰老虽然很难逆转，但老年人可以尝试延缓免疫衰老： 首先是前文提到的，健康人遵循的生活方式：均衡营养的饮食、适当的锻炼、戒烟、良好的心态等。 其次，热量限制（CR）可促进胸腺产生新的T细胞，防止老旧T细胞堆积；此外，CR还减轻机体氧化应激，帮助老化免疫细胞凋亡、更新。不过对于老人，CR也有骨质疏松、营养不良等潜在风险，老人CR时应注意蛋白补充，并检测健康指标。 激素疗法也能够维持免疫、延缓衰老。甲状腺素、生长激素、脱氢表雄酮（DHEA）、胸腺素、性激素（如睾丸激素）等均可增强老人免疫应答，延缓衰老。但抗衰老实践家Bill Faloon曾说：“男性应该慎用性激素，尤其关注雄性和雌性激素水平，注意规避睾丸癌风险。” （右）Bill Faloon-life extension基金领军人 免疫调节剂IL-2、IFN-γ、IL-12具备促进免疫细胞活化、增殖、分化的作用，并能增强其应答；吲哚美辛通过阻断PGE2（前列腺素E2），增强APC抗原提呈能力；二巯基乙醇显著改善衰老细胞内巯基（-SH基团，蛋白质合成所需）不足，有利于改善机体蛋白合成，延缓免疫衰老。 一些植物提取物被证明能够增强老年人免疫应答 [9]：大蒜、紫锥菊、甘草根（甘草甜素）、姜黄素、人参皂苷、接骨木等。它们当中有些成分经过了流行病研究论证。42000名中年美国女性前瞻研究证实，爱食大蒜女性远端结肠癌风险降低50%左右；中国北方人大蒜产量高，胃癌死亡率全国最低。韩国大规模病例研究表明，服用人参产品5年，癌症发病率相对降低69%，服用1年则降低36%......文章还强调，服用人参提取物（人参皂苷）效果好于天然人参、人参饮料、人参片、参茶等。 图-老年人增强免疫方法小结 （六）其他：强化免疫应答的临床应用不论是感染病原体的患者，还是暴露于抗疫前线的高风险医务群体，都可以针对性地使用一些免疫增强药物，提高机体免疫应答，达到治疗或预防效果。 1) 胸腺肽 首先是近期大受关注的新冠肺炎事件，奔赴牵线支援的医护人员在出发前注射胸腺肽，令人十分动容。胸腺肽是胸腺分泌的激素，临床属于免疫增强药物，它在人体内参与T细胞分化，并增强T细胞和NK细胞的功能，补充胸腺肽能起到暂时强化免疫应答的作用。 但胸腺肽生物活性离不开锌元素，应注意协同补充锌。 2) 干扰素 如同我们在文章开头固有免疫应答写到，干扰素是细胞感染后的报警器，也具备抑制病毒增殖、刺激免疫细胞功能的作用。例如肝炎患者需注射干扰素+服用抗病毒药物进行治疗，方能将病毒维持在极低水平（肝炎病毒不能根除，只能控制）。 3) 抗体 2月中旬，武汉金银潭医院的张定宇院长呼吁新冠康复患者献血，用于治疗重症病人。 其中原理是： 痊愈患者的免疫系统战胜过病毒，体内存在大量残余抗体，它们对新冠病毒有特异杀伤作用。痊愈者献血给同血型重症患者，能帮助中和其体内病毒，增强免疫应答。目前少量重症病例实践表明，这种疗法收效甚好。 4) 疫苗 我们注射的肝炎疫苗、流感疫苗等，也属于“免疫增强剂”。疫苗是最伟大的发明，没有它人类很可能团灭于某一次传染病。 疫苗的原理是将不能增殖的抗原（如不含遗传物质的病毒外壳）注入人体，等待机体对其识别、应答，待免疫反应完成后，体内储备大量记忆淋巴细胞，下次碰到具备增殖能力的病毒，机体能快数倍做出反应。 （七）结语免疫力不仅与病毒、传染病有关，还与衰老、肿瘤、慢性病有关，科学家也一直想要破解“一招提高整体免疫力”的奥秘，但现在还未到时候。 由于每个人对同一病原体的免疫响应方式都不一样，他人（或者动物）经验并不能直接指导自己，我们应冷静看待提升患病、老年人群免疫力的研究报道，此外面对铺天盖地的营销时，请记住：提高健康人综合免疫力是伪命题。 |
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